Communiqué ESMO du 26.11.12 : le Regorafenib agit sur la résistance des GIST métastatiques

L'étude de phase III a montré que le Regorafenib exerçait un contrôle de la maladie plus long de 4 mois que ce qui était observé avec le placebo chez les patients pour qui l'imatinib et le sunitinib ne montraient plus aucune efficacité.

Selon les données publiées dans le Lancet Journal par les investigateurs de cette étude mondiale, le Regorafenib est une nouvelle thérapie ciblée qui a démontré sa capacité à contrôler les GIST métastatiques devenus résistants à l'ensemble des thérapies disponibles pour le traitement de cette maladie.

Le traitement des GIST, même en situation métastatique, a été littéralement bouleversé par deux agents thérapeutiques ciblés : l'imatinib et le sunitinib. Jusqu'à ce jour, ces deux médicaments étaient les deux seuls approuvés par les autorités de santé à trouver leur indication dans les GIST. Cependant, dans plus de 85% des cas, les GIST finissent par résister à ces thérapies, entrainant une aggravation de la maladie qui conduira inévitablement les patients vers une issue fatale.

Cette nouvelle étude, dont les résultats ont été publiés dans le Lancet Journal, a démontré que le Regorafenib, (qui inhibe l'activité des enzymes kinases responsables du développement des cellules tumorales) était capable de contrôler la maladie 4 mois de plus que le placebo chez les patients successivement résistants à l'imatinib et au sunitinib. Résultat qui s'est révélé être des plus probants sur le plan statistique.

Selon le principal investigateur de l'étude George Demetri, du Dana Farber Institute (Boston - USA), lorsqu'il est associé aux meilleurs soins de support, le Regorafenib permet un contrôle significatif de la maladie, comme le démontre les données de survie sans progression des patients dont le GIST a progressé sous les autres thérapies.

Démontrant la nature agressive de cette maladie résistante, l'étude a mis évidence qu'en moyenne le volume tumoral augmentait de manière objective en moins d'un mois, chez les patients ayant été randomisés dans le bras placebo. Le schéma de l'étude autorisant un glissement des patients du bras placebo vers le bras traitement en cas de progression, les patients présentant une augmentation du volume de leurs tumeurs pouvaient donc être traités. Ainsi 85% des patients du bras placebo ont pu recevoir du Regorafenib et obtenir un contrôle de leur maladie.

En raison de ce schéma d'étude, il n'était pas attendu de pouvoir prouver que les patients initialement randomisés dans le bras Regorafenib survivraient plus longtemps – normalement, les chercheurs auraient dû refuser ce médicament à des patients recevant le placebo afin de pouvoir démontrer cette différence. Une demande d'approbation pour l'utilisation du Regorafenib dans le traitement des GIST résistants a été déposée auprès des autorités de régulation de santé.

L'étude internationale de phase III a impliquée 199 patients GIST résistants, issus de 57 hôpitaux répartis dans 176 pays. Sur les 199 patients, 133 on reçu une dose quotidienne de Regorafenib pendant 3 semaines consécutives suivies d'une semaine d'interruption, tandis que 66 patients recevaient un placebo. Les patients ont été suivi pendant au moins un an après le démarrage de l'étude.

Comme pour les autres thérapies ciblées, le médicament ne faisait pas souvent réduire la tumeur mais permettait de contrôler la maladie pour une durée moyenne de 4.8 mois avant reprogression, tandis que les patients du bras placebo n'obtenaient qu'un bénéfice légèrement inférieur à 1 mois (0.9 mois) avant que la maladie ne s'aggrave. Un taux élevé d'effets indésirables tels que l'hyper-tension artérielle, la fatigue, des diarrhées, des rougeurs, des oedèmes cutanés, des engourdissements, une désquamation de la peau au niveau des mains et des pieds, a été observé. Ces effets secondaires ont été gérés en réduisant le dosage ou en interrompant la prise de Regorafenib.

Un rapport complémentaire parut dans le Lancet a insisté sur le fait que ce médicament avait eu un bénéfice « modeste » chez les patients atteints de cancer du côlon. Un commentaire du Dr Cunninghmam du Royal Marsden Hospital (Royaume-Uni) précise que «  dans les GIST qui sont relativement rare, l'utilisation en routine de ce médicament chez les patients réfractaires aux traitements existants se révèle solide ».

Le Regorafenib est capable d'inhiber plusieurs des protéines mutées et des signaux anormaux. La prochaine étape consistera à étudier les mécanismes moléculaires par lesquels ce nouvel agent thérapeutique parvient à contrôler les GIST après une résistance aux autres traitements.

Cette étude clinique a été soutenue en partie par Bayer Healthcare Pharmaceuticals, de même que par le Ludwig Dana-Farber / Harvard Cancer Center.

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