ASCO 2016 : Efficacité de BLU-285, un nouvel inhibiteur puissant de mutations de l’exon 17 de KIT et de D842V de PDGFRA, dans les modèles xeno-greffes issus de patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST). (Poster)

Contexte : Dans la majorité des GIST, le signal oncogénique est émis par la mutation de KIT. Les patients sont traités à l’aide d’inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) tels que l’ imatinib, le sunitinib ou le regorafenib. La résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase est principalement causée par les mutations secondaires de KIT au niveau des exons 13 et 17. BLU-285 a été développé par Blueprint Medicines comme un inhibiteur puissant et sélectif de la mutation de KIT au niveau de l’exon 17. Nous avons exploré l’efficacité du BLU-285 sur un modèle GIST PDX  porteur de la mutation de l'exon 11/17 de KIT, résistante aux ITK. Méthodes : La xeno-greffe humaine de GIST, UZLX-GIST9, portant les mutations KIT:p.P577del;W557LfsX5;D820G,  a été transplantée de manière bilatérale sur des souris NMRI nu/nu. Les souris ont été réparties en 5 groupes: contrôle, imatinib (50 mg/kg/deux fois par jour), regorafenib (30 mg/kg/une fois par jour) et deux doses de BLU-285 (10 et 30 mg/kg/une fois par jour). Les animaux ont été traités par voie orale pendant 16 jours. L’efficacité a été évaluée selon les critères suivants : mesure du volume tumoral, histo-pathologie, immunohistochimie [Ki67, pHistone H3, cleaved PARP, pMAPK] et analyse immunoblot des signaux de KIT. La réponse histologique a été gradée comme expliqué précédemment^*. Le test Mann Whitney U a été utilisé pour l’analyse statistique, et un p value de < 0.05 était considérée comme significative. Résultats :   Tous les dosages de BLU-285 ont été bien tolérés. 30 mg/kg BLU-285 ont abouti à des diminutions significatives du volume tumoral (27% par rapport au volume initial), HR ≥ grade 2 dans 60% des tumeurs et une complète absence de prolifération. Les effets anti-tumoraux observés avec BLU-285 sont significativement meilleurs que ceux observés avec l’imatinib ou le regorafenib. Comparé au groupe de contrôle, BLU-285 (30 mg/kg) améliore l’apoptose de manière significative (3.4-fois moins; p < 0.001), comparable au regorafenib. A 10 mg/kg, BLU-285 a stabilisé le volume tumoral et présentait des effets anti-prolifératifs significatifs (27-fois moins, p < 0.001). Chacune des doses a conduit à une diminution prononcée des signaux de pMAPK et de KIT. Conclusions : A travers l’inhibition de la croissance tumorale, de la prolifération, des signaux de KIT et l’induction de l’apoptose, BLU-285 a démontré une efficacité robuste, dose-dépendante sur un modèle de GIST PDX présentant une mutation de l'exon 11/17 de KIT,  résistante aux ITK . Ces données soutiennent la poursuite de la phase I de l’essai actuellement en cours. NCT02508532. * Antonescu CR, et al. Clin Cancer Res 2005; 11:4182–90

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