ASCO 2016 : Une étude de phase II évaluant le vandetanib (ZD6474) chez les enfants et les adultes porteurs de GIST wild-type (sans mutation de KIT/PDGFR). (Poster)

Contexte : Les GIST sont des tumeurs résistantes aux chimiothérapies cytotoxiques et à la radiothérapie. La majorité des patients pédiatriques atteints de GIST ne présentent pas de mutation de KIT et PDGFRA (GIST Wild-type) et accusent une perte d’expression de succinate dehydrogenase (SDH). Le vandetanib est une molecule administrée par voie orale, inhibant l’activité des facteurs de croissances  VEGFR2, EGFR, et les signaux dépendants de RET. Il n’existe pas de modèles pré-cliniques de GIST Wild-Type, mais l’utilisation du Vandetanib sur des lignées cellulaires de carcinomes rénaux déficients en SDH a permis d’observer une inhibition de la croissance. Méthodes : Nous avons mené une étude de phase II évaluant l’activité clinique du vandetanib (taux de réponses complètes et partielles selon les critères RECIST v1.1) chez les patients porteurs de GIST Wild-Type. Le vandetanib était  administré par voie orale, une fois par jour, en continu, sur un cycle de 28 jours. Le vandetanib a été administré à la dose quotidienne de 300 mg aux patients âgés de 18 ans ou plus. Les patients âgés de moins de 18 ans ont reçu 100mg/m²/dose. La réponse était évaluée tous les 3 cycles x4 puis, tous les 6 cycles. Un schéma optimal d’étude sur deux niveaux (Taux de réponse visé 25%, marge 5%) a été utilisé: si au premier niveau  ≥ 1 patient sur 9 obtenait une réponse objective, l’inclusion serait alors étendue à 24 patients, et si ≥ 3 patients sur 24 répondaient, le vandetanib serait considéré comme actif . Résultats :  Neuf patients (7 filles et 2 garçons), (médiane d’âge : 24 ans, fourchette 11-52) présentant une maladie métastatique ont été inclus. Trois des cinq patients adultes ont développé des toxicités nécessitant des modifications: hypertension de grade 3 (1 patient), convulsions (1 patient), pneumonie (1 patient), douleurs abdominales de grade 2-3 (2 patients). Après modification du protocole,  2 adultes ont reçu le vandetanib à raison de 200 mg/dose avec une amélioration de la tolérance. Les deux enfants inclus n’ont pas souffert de toxicités nécessitant un ajustement de dose. Aucune réponse partielle ou complète n’a pu être observée. Le nombre moyen de cycles achevés était de 4 (fourchette 2-15+). Deux patients bénéficiant d’une maladie stabilisée  demeurent sous traitement après 14 et 15 cycles. Deux patients sont sortis de l’étude à leur demande et cinq ont été retirés en raison d’une progression de leur maladie. Conclusions : La dose quotidienne de 300 mg de vandetanib n’a pas été tolérée chez les adultes. Deux des 9 patients ont bénéficié d’une stabilisation prolongée, mais aucune réponse partielle ou complète n’a pu être observée. Le vandetanib n’est donc pas considéré comme actif dans le traitement des GIST Wild-Type.

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