ASCO 2016 : translocations oncogéniques des récepteurs tyrosine kinase dans un sous-groupe de GIST quadruple Wild-type. (Poster)

Contexte : La vaste majorité des GIST présente des mutations oncogènes de mutations  KIT (75%) ou PDGFRA (15%). Un partie des 10% de GIST restants arborent des mutations impliquant la voie de signalisation RAS-MAPK  (mutations de gain de fonction RAS/ BRAF ou mutations de perte de fonction de la protéine codée par le gène NF1). Les GIST ne présentant pas de mutations de KIT, PDGFRA, ou des voies de signalisation RAS-MAPK  accusent souvent une perte fonctionnelle de succinate dehydrogenase (SDH) , générée par la mutation ou par l' épimutation d'un des quatres sous-groupes de gènes SDH. Les GIST sans mutation de KIT, PDGFRA RAS-MAPK, ou sans mutation:dysfonction du complex SDH  ont été désignés comme GIST "quadruple wild-type" (Q-WT GIST). Nous avons examiné un groupe de GIST quadruple Wild-Type afin d'analyser les translocations oncogéniques des récepteurs de tyrosine kinase. Méthodes : Nous avons analysé des cas de GIST sans mutation des gènes KIT, PDGFRA, KRAS, NRAS, BRAF, SDHA/B/C/D. Quand cela était possible, l'immunohistochimie SDHB a été réalisée pour identifier les cas de GIST déficients en SDH en raison d'autres mécanismes. Nous avons identifié 3 cas de GIST quadruple wild-type ainsi que 2 autres cas potentiels qui étaient tous sans mutation dans toutes les analyses génotypiques mais donc le statut immunohistochimique du SDHB était inconnu. Résultats :   Les protéines de fusion oncogénique RTK  ont été identifiées chez 2 des 5 cas. Les fusions ont été retrouvées dans 1 des 3 cas des GIST quadruples wild-type définis  et dans un 1 des 2 cas de GIST quadruple wild-type potentiel (Immunohistochimie SDHB inconnue, mais pas de mutations intragéniques des mutations pathogènes connues dans les GIST). UN cas présentait une fusion de ETV6-NTRK3 et un autre cas une fusion de FGFR1-TACC1. Chacune de ces altérations a été identifiée dans d'autres pathologies malignes  et sont connues pour activer de manière constitutive, les kinases ciblées. Notamment la fusion ETV6-NTRK3 dansune tumeur primitive du colon, et FGFR1-TACC1 dans une tumeur primitive de l'intestin grèle.  Un seul cas rapporté pour un autre GIST positif à la fusion  (aussi ETV6-NTRK3) survenu au niveau du rectum. Conclusions : Les translocations oncogéniques des récepteurs de tyrosine kinase sont retrouvées dans un sous-groupe de GIST quadruple wild-type et pourraient définir une nouvelle classe biologique de GIST émergeant de sites non-gastriques. De plus, ces  protéines de fusion oncogéniques de RTK représentent des cibles thérapeutiques potentielles. SI cela se confirme dans de plus grandes séries, la recherche en routine de translocation des récepteurs de tyrosine kinase pourrait être indiquée pour les GIST quadruple wild-type.

Pour lire l'article en anglais, cliquer ici.