ASCO 2016 :Etude d’escalade de dose du crenolanib besylate chez les patients présentant un GIST avancé avec mutation D842V de PDGFRa. (Poster)

Contexte : les GIST présentant la mutation D842V de PDGFRA sont résistants à l’ensemble des inhibiteurs de tyrosine kinase disponibles, avec une médiane de Survie Sans Progression de ≤ 2.8 mois et une médiane de survie globale de 14.7 mois. Le Crenolanib est l’unique inhibiteur de type 1 de PDGFRα, avec une activité in-vitro contre la mutation D842V de PDGFRa. Nous rapportons ici les résultats d’une étude de phase I/II évaluant la sécurité, la pharmaco-cinétique et l’efficacité anti-tumorale du crenolanib dans les GIST avancés porteurs d’une mutation D842V de PDGFRA. Méthodes : Le crenolanib a été administré sur la base de quatre régimes de dose : 200 mg en une fois, 340 mg en une fois, 140 mg deux fois par jour et 72 mg/m²/3 fois par jour. Etaient éligibles pour participer à cette étude, les patients qui avaient progressé sous d’autres inhibiteurs, et dont la maladie était mesurable. Etant donné que la plupart des patients avaient antérieurement subi une gastrectomie, une analyse pharmacocinétique a été réalisée pour évaluer l’absorption adéquate du crenolanib. Résultats :   20 patients (12 hommes, 8 femmes, âge moyen 61) ont été inclus. 16 des 20 patients avaient progressé sous : imatinib (15 patients), sous sunitinib (7 patients), sous dasatinib (5 patients), sous sorafenib (4 patients), sous nilotinib (2 patients), sous regorafenib (2 patients). 16 patients sur 20 avaient bénéficié d’une gastrectomie partielle (14 patients) ou d’une gastrectomie totale (2 patients). Seuls 4 des 20 patients avaient un PET scan positif (les GIST mutés PDGFR sont typiquement PET négatif). Le crenolanib a été administré au dosage de 200mg en une seule prise aux 9 premiers patients inclus. 4 des 9 patients ont ensuite vu leur dosage augmenté à 340mg en une seule prise. La pharmacocinétique a mis en évidence un taux d’absorption de 8.6 heures, suggérant qu’une administration en 2 ou 3 prises serait plus optimal pour maintenir un taux de concentration adéquate de crenolanib dans le sang. Les 7 patients suivants ont reçu le crenolanib au dosage de 140mg 2 fois par jour. 4 des 7 patients ont bénéficié d’une augmentation de dosage de 72 mg/m²/3 fois par jour sur la base de leur masse corporelle. 4 patients supplémentaires ont également été traités au dosage de 72 mg/m²/3 fois par jour. 2 des 16 patients ont obtenu une réponse partielle tandis que 3 ont bénéficié d’une stabilisation; le taux de bénéfice clinique était de 31% (5/16 patients).7 patients sont restés sous crenolanib pendant plus de 6 mois, dont 1 patient pendant 1 an et 1 pendant 2 ans. Les effets secondaires de grade 3/4 comprenaient une élévation réversible des enzymes hépatiques (3 patients) et l’anémie (3 patients). Chez 2 patients, 1 présentant une ascite pré-existante, 1 présentant un épanchement pleural, une aggravation de l’accumulation de fluide dans le contexte d’une progression de la maladie a été observée. En dépit des gastrectomies, le taux de concentration de crenolanib dans le sang est cliniquement acceptable. Conclusions : Le crenolanib est le premier et le seul inhibiteur de Tyrosine Kinase à montrer une activité dans les GIST  présentant une mutation D842V de PDGFRA. Le crenolanib a été bien toléré lorsqu’il était prescrit de manière constante. Une étude randomisée, placebo versus crenolanib, dans les GIST avancés porteurs de la mutation D842V de PDGFRa  est en cours de montage. 

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