ASCO 2015 : Détection des mutants de KIT dans l’ADN tumoral circulant et leur association avec l’activité anti-tumorale du ponatinib chez les patients présentant un GIST avancés. (Poster)

Abstract n° : 10517

Numéro de poster : #161

Citation : J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 10517)

Auteur(s) : Michael C. Heinrich, J. Graeme Hodgson, Margaret von Mehren, George D. Demetri, Jonathan A. Fletcher, Jichao G Sun, Justin R Pritchard, Sen Zhang, Victor M. Rivera, Suzanne George; Knight Cancer Institute and Portland VA Medical Center, Oregon Health & Science University, Portland, OR; Ariad Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA; Fox Chase Cancer Center, Temple University Health System, Philadelphia, PA; Dana-Farber/Brigham and Women's Cancer Center, Boston, MA; Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women's Cancer Center, Boston, MA; ARIAD Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA

Contexte : Le ponatinib est un inhibiteur multi tyrosines kinases avec une puissante activité pré-clinique contre une large palette de mutants de KIT cliniquement pertinents, incluant des mutants d’activation de résistances primaires (spécialement l’exon 11) et secondaires (dont les exons 17/18). Le ponatinib est actuellement évalué dans un essai de phase 2 (NCT01874665), dans lequel  les patients atteints de GIST métastatiques résistants aux inhibiteurs de Tyrosine Kinase sont enrôlés dans deux cohortes basées sur la présence (Groupe A) ou l’absence (Groupe B) de mutations de KIT exon 11. Nous avons utilisé l’ADN tumoral circulant pour étudier l’association entre le statut mutationnel de KIT et l’activité anti-tumorale du ponatinib. Méthodes : Des échantillons de plasma ont été collectés au démarrage de l’étude puis toutes les 8 semaines, et un sous-groupe analysé pour  7 mutations primaires (exons 9, 11, 13) et 20 mutations secondaires (exons 13, 14, 17, 18) en utilisant BEAMing. L’objectif principal de l’étude était le taux de bénéfice clinique (Taux de bénéfice clinique = Réponse Complète + Réponse Partielle + Maladie Stabilisée à 16 semaines) en utilisant les critères RECIST 1.1 modifiés dans le groupe A. Des associations entre les changements de niveaux d’ADN tumoral circulant et la charge tumorale (Lésions RECIST) ont été évalués en calculant le rapport des chances et la p-value. Au 1^er décembre 2014, les données étaient basées sur 32 patients évaluables parmi les 45 patients enrôlés. Résultats : 21 patients du groupe A avaient eu un prélèvement au démarrage, avec des mutations secondaires détectées chez 11 d’entre eux. Les 11 patients présentaient 1 (6 patients) ou de multiples (5 patients) mutations détectables au niveau des exons 17/18, impliquant communément les résidus D820, N822, ou Y823 – 1 patient présentait également une mutation « gatekeeper » au niveau exon 14 (T670I) ; le taux de bénéfice clinique chez ces patients était de 55% (6/11). 11 patients du groupe B ont eu un prélèvement au démarrage, avec une mutation secondaire (A829P) détectée chez seulement 1 patient. Globalement (groupes A+B), 15 des 23 patients (65%)  avec prélèvement au démarrage et après le démarrage, ont au moins eu 1 mutation primaire ou secondaire détectée. Chez ces patients, une diminution de l'ADN tumoral circulant des mutants de KIT  postérieure au démarrage était associée à une réduction de la charge tumorale à ce temps précis. (Rapport des chances = 13.6; p= 0.035). Des analyses additionnelles sont en cours. Conclusions : Des mutations primaires/ secondaires de KIT ont été détectées dans l’ADN tumoral circulant chez une majorité de patients GIST résistants aux inhibiteurs de Tyrosine Kinase et leurs niveaux était associés à la charge tumorale. De manière importante, l’activité anti-tumorale du ponatinib était observée chez les patients présentant des mutants des exons 17/18 détectables par l’analyse de l’ADN tumoral circulant. Une exploration approfondie de l’utilité de l’analyse de l’ADN tumoral circulant des mutations de KIT  pour le suivi des réponses dans les GIST est justifiée.

Information sur l’étude clinique: NCT01874665

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