ASCO 2013 : Influence de la chirurgie digestive sur l'exposition au sunitinib chez les patients atteints de GIST.

Abstract n°10547

Auteur(s) : Djoeke de Wit, Nielka P van Erp, Reza Khosravan, Robin Wiltshire, Randy U. Allred, George D. Demetri, Henk-jan Guchelaar, Hans Gelderblom; Département de Pharmacie clinique & de Toxicologie, Leiden University Medical Center, Leiden, Netherlands; Département de Pharmacie clinique, University Medical Centre Radboud, Nijmegen, Netherlands; Pfizer Oncology, La Jolla, CA; Pfizer Oncology, Tadworth, United Kingdom; Pfizer Inc., La Jolla, CA; Dana-Farber Cancer Institute/Harvard Medical.

Contexte : Les patients GIST ont souvent un tube digestif altéré soit du fait d’une chirurgie de la tumeur primaire soit à cause d’une chirurgie palliative. Nous ignorons si de telles interventions au niveau du tube digestif affecte l’exposition au sunitinib et à son métabolite actif : SU12662. Des études antérieures ont montré que l’exposition à l’imatinib et au nilotinib était diminuée chez les patients atteints de GIST ayant préalablement subi une gastrectomie totale. Par conséquent, nous sommes partis du postulat que les résections digestives pouvaient avoir un effet similaire sur l’exposition au sunitinib.  Méthodes : Une analyse rétrospective a été réalisée afin d’évaluer l’impact d’une chirurgie digestive sur l’exposition au sunitinib. Les données pharmacocinétiques de 305 patients GIST inclus dans 4 essais de phase I-II ont été analysées. Les patients ont été répartis en 6 groupes selon leurs chirurgies antérieures : 1) Gastrectomie totale 2) Gastrectomie partielle 3) Résection de l’intestin grêle 4) Gastrectomie (partielle ou totale) + résection de l’intestin grêle 5) Résection du côlon  et  6) Contrôle sans chirurgie antérieure. Les patients présentant des chirurgies digestives incertaines ont été exclus. La dose d’exposition normalisée (AUC_0-24hr) au sunitinib et au SU12662 a été estimée avec une approche pharmacocinétique de population NONMEM. L’analyse de covariance a été réalisée pour évaluer  les différences significatives d’AUC entre chaque sous-groupe et le groupe contrôle. Résultats : La moyenne géométrique de l’exposition totale au sunitinib et au SU12662 était respectivement diminuée de 21% et 28% dans le sous-groupe 4, (n=8; sunitinib: 931 ng*hr/mL (95%CI;676-1283) et SU12662: 354 ng*hr/mL (95%CI;174-720) comparé au contrôle (n=63; sunitinib: 1177 ng*hr/mL (95%CI;1097-1263) et SU12662: 491 ng*hr/mL (95%CI;435-555), avec des différences notable (p<0.05) sur l’échelle log. Toutefois, aucune différence significative sur l’exposition complète n’a pu être observée entre chacun des sous-groupes et le groupe contrôle. Conclusions : Chez les patients ayant subi une gastrectomie combine à une résection du grêle, l’exposition au sunitinib et au SU12662 est significativement diminuée en comparaison à ceux qui n’ont jamais subi de chirurgie. Contrairement aux résultats des études précédentes pour l’imatinib, la gastrectomie seule ne semble pas influencer l’exposition au sunitinib. Cette donnée devrait être prise en compte pour le traitement des patients GIST ayant subi une gastrectomie. En théorie, ces patients devraient obtenir de meilleurs bénéfices s’ils étaient traités par sunitinib, compte-tenu du risque de sous-exposition thérapeutique à l’imatinib.

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