ASCO 2013 : Analyse mutationnelle de l'ADN plasmatique des patients de l'étude GRID de phase III évaluant le regorafenib vs placebo dans les GIST réfractaires aux inhibiteurs de tyrosines kinases : corrélation du génotype aux résultats cliniques.

Abstract n°10503

Auteur(s): George D. Demetri, Michael Jeffers, Peter Reichardt, Yoon-Koo Kang, Jean-Yves Blay, Piotr Rutkowski, Hans Gelderblom, Peter Hohenberger, Michael Gordon Leahy, Margaret von Mehren, Heikki Joensuu, Giuseppe Badalamenti, Martin E. Blackstein, Axel Le Cesne, Patrick Schoffski, Robert G. Maki, Jian-Ming Xu, Toshirou Nishida, Iris Kuss, Paolo Giovanni Casali; Dana-Farber Cancer Institute/Harvard Medical School, Boston, MA; Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Montville, NJ; HELIOS Klinikum Berlin-Buch, Berlin, Germany; Department of Oncology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, South Korea; Centre Léon Bérard, Lyon, France; Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer Center and Institute of Oncology, Warsaw, Poland; Department of Clinical Oncology, Leiden University Medical Center, Leiden, Netherlands; Department of Surgery, Mannheim University Medical Center, Mannheim, Germany; The Christie Hospital NHS Foundation Trust, Manchester, United Kingdom; Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA; Department of Oncology, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland; Department of Surgical and Oncological Sciences, University of Palermo, Palmero, Italy; Mount Sinai Hospital, University of Toronto, Toronto, ON, Canada; Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; Laboratory of Experimental Oncology and Department of General Medical Oncology, KU Leuven and University Hospitals, Leuven, Belgium; Mount Sinai School of Medicine, New York, NY; Cancer Center, 307 Hospital, Academy of Military Medical Science, Beijing, China; Department of Surgery, Osaka Police Hospital, Osaka, Japan; Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Berlin, Germany; Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy.

Contexte : L’étude GRID de phase III a montré que, comparé au placebo,  le regorafenib apportait une nette amélioration de la survie sans progression  chez les patients atteints de GIST avancés après avoir au moins successivement échoué à l’imatinib (IM) et au sunitinib (SU; HR 0.27, p<0.0001). La détermination du génotype  GIST des maladies réfractaires aux ITK s’est révélée délicate en raison de l’hétérogénéité inter-tumorale et de la préférence des patients pour éviter les biopsies. Afin d’éviter cela, nous avons analysé l’ ADN circulant dans le plasma  comme source d’ADN tumoral et  étudié la corrélation entre le statut mutationnel et les résultats cliniques. Méthodes : Dès le départ, l’ADN a été isolé des tissues tumoraux d’archives (n=102) et du plasma (n=163) puis analysé pour les mutations via le séquençage Sanger (tissus) ou BEAMing (plasma). Résultats : Les fréquences mutationnelles pour les échantillons de tissus tumoraux étaient : KIT, 66%; PDGFRA, 3%; KRAS, 1%; BRAF, 0%. Pour le plasma, les fréquences étaient: KIT, 58%; PDGFRA, 1%; KRAS, 1 sur 2 échantillons, BRAF, 0%. La detection des mutations primaries de KIT a montré 84% de concordance entre les tissus et le plasma. Les mutations secondaires de KIT étaient plus communément détectées dans le plasma (47%) que dans les tissus (12%). L’analyse des sous-groupes basée sur les statuts mutationnels a montré une SSP améliorée chez les patients traités par regorafenib par rapport au placebo dans tous les sous-groupes que la relecture des études d’imagerie ait été locale ou centralisée. La presence de mutations secondaires de KIT  dans le plasma était associée à une SSP plus courte chez les patients ayant reçu le placebo (HR 1.82, p=0.05). Les patients avec une mutation du KIT-exon 9 ont reçu de l' imatinib sur une période plus courte, et du sunitinib pour une période plus longue, par rapport aux autres génotypes de GIST. Les patients ayant un mutation de PDGFRA ont montré des réponses cliniques variables, tandis que 1/1 des GIST mutant KRAS n’a pas bien répondu à l’imatinib, au sunitinib ou au regorafenib. Conclusions : Le statut mutationnel de KIT est corrélé à la durée du traitement par imatinib et sunitinib. Bien que compatible avec les rapports antérieurs utilisant prélèvement de tissu, cela valide l'utilité de l'analyse de l'ADN plasmatique circulant des cibles oncogènes. Les mutations secondaires de KIT semblent avoir un impact pronostique négative dans les GIST, tandis que le bénéfice clinique du regorafenib versus placebo n’était pas influencé par le statut mutationnel de KIT. Information sur l’étude clinique : NCT01271712.

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