ASCO 2013 : Survie prolongée et contrôle de la maladie dans un essai académique de phase II évaluant le regorafenib dans les GIST : Réponse basée sur le génotype.

Abstract n°10511

Auteur(s): Suzanne George, Yang Feng, Margaret von Mehren, Edwin Choy, Christopher L. Corless, Jason L. Hornick, James E. Butrynski, Andrew J. Wagner, Sarah Solomon, Jeffrey A. Morgan, Michael C. Heinrich, George D. Demetri; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Knight Diagnostic Laboratories, Oregon Health & Science University, Portland, OR; Brigham and Women's Hospital/Harvard Medical School, Boston, MA; Portland VA Medical Center and Oregon Health and Science University Knight Cancer Institute, Portland, OR; Dana-Farber Cancer Institute/Harvard Medical School, Boston, MA.

Contexte : Le regorafenib (REGO) est un inhibiteur de tyrosines kinases à large spectre déployant une activité contre KIT, PDGFR, VEGFR, et FGFR. Des essais de phase II et III ont démontré une activité significative chez les patients atteints de GIST avancés et ayant au moins échoué successivement à l'imatinib et au sunitinib. Les patients ont poursuivi la phase II, et nous rapportons désormais le suivi à long terme comme lié au génotype des tumeurs primaires et secondaires (KIT, PDGFRA) et à l'expression SDH. Méthodes : Cette étude multicentrique de Phase II évaluant le regorafenib dans les GIST a enrôlé  33 patients présentant un GIST métastatique. Le regorafenib était démarré à un dosage de 160mg/j, j1-21 par cycle de 28 jours. Une restadification anatomique était réalisée tous les deux cycles. Le taux de bénéfice clinique  était défini en tant que Réponse Complète, Réponse Partielle ou stabilisation prolongée  (>16 semaines) par RECIST 1.1. le génotype de KIT était déterminé pour les tumeurs pour lesquelles nous disposions des tissus adéquats. La coloration SDHB a été réalisée sur un sous-groupe de patients dont les tumeurs manquaient de mutations activatrices de KIT ou  PDGFRA. La réponse, la Survie Sans Progression  (SSP), et la survie globale ont été déterminée pour l'intégralité de la cohorte et pour les sous-groupes d'après le génotype de KIT  et le statut immunohistochimique SDHB. Résultats : La médiane de suivi au 20 Janvier 2013 était de 20 mois. Quatre patients demeurent sans progression sous regorafenib. Le taux de bénéfice clinique pour la cohorte entière était de 81%, avec 9% de réponse partielle (n=3). La médiane de SSP pour toute la cohorte était de 13 mois (95%CI 9-18). La médiane de survie globale était de  27 mois (95%CI 16-NR). Les mutations primaires de KIT et la médiane de SSP associée se présentent comme suit : exon 11(n=19), 13 mois (95%CI 10-21); exon 9(n=3), 6 mois (95%CI 2-NR) (log-rank p-value=0.93). 6 patients avaient un GIST SDH-deficient , 2 ayant eu une réponse partielle. La médiane  de SSP des patients ayant un GIST SDH-deficient était de 12 mois (95%CI 7-NR). Les mutations secondaires de KIT au sein d'une lésion ont été identifiées en amont de l'inclusion chez 9 patients : exon 17 (n=7); un de chaque dans l' exon 13 et dans l'exon 18. La médiane de SSP  pour les patients ayant une mutation documentée de l'exon 17 était de 18 mois (95%CI 6-NR). Conclusions : Le regorafenib est un agent actif dans les GIST avancés. Un contrôle de la maladie et une survie globale prolongée est démontrée chez les patients ayant un GIST avec KIT muté au niveau de l'exon 11, lourdement pré-traités ; même avec des échantillons de petite taille, aucune différence statistiquement notable en terme de résultats n'a pu être mise en évidence entre les différents génotypes.  Des réponses objectives ont été observées chez 2 des 6 patients  ayant un GIST SDHB-déficient. D'autres biomarqueurs de réponse et de bénéfice sont en cours d'évaluation. Information sur l'étude clinique : NCT01068769.

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