Projet de l'année 2012 : "Modulation de l'expression des isoformes du gène NCR3 à des fins thérapeutiques dans les GIST" - Dr Nathalie Chaput (IGR, Villejuif)

En 2012, l'A.F.P.G. "Ensemble contre le GIST" oriente 100% des dons perçus sur l'année au projet de recherche du Dr Nathalie CHAPUT (Institut Gustave Roussy, Villejuif)  sur « la modulation de l’expression des isoformes du gène NCR3 à des fins thérapeutiques dans les GIST ».

L'association a décidé de primer ce projet car nous pensons qu'à terme, les résultats de ces travaux pourraient conduire à la mise en place d’une nouvelle thérapie en combinaison avec le traitement standard actuel : l’imatinib, chez les patients GIST exprimant une déficience du gène NCR3 (isoforme NKp30).

QUI EST LE DR NATHALIE CHAPUT ?

Nathalie Chaput est titulaire d'un doctorat d’état en Pharmacie de l'Université Paris-Descartes et d’un doctorat ès sciences en immunologie et immunothérapie de l'université Paris-Sud. Elle travaille actuellement à l'Institut Gustave Roussy dans le Centre d'Investigation Clinique en Biothérapies (CIC biothérapies, CBT507) et le laboratoire de Thérapie Cellulaire. Ses intérêts de recherche incluent l'immunologie et l'immunothérapie des tumeurs.

RATIONNEL DU PROJET :

Les GIST sont les cancers mésenchymateux les plus fréquents du tube digestif avec des mutations du proto-oncogène c-kit dans 85% des GIST et des mutations du récepteur PDGF (PDGFRA) dans 35% des GIST sans mutations de kit. L’utilisation de l’imatinib pour le traitement de GIST a permis le contrôle de la maladie avec des réponses cliniques objectives et stables chez 80% des patients, devenant ainsi le traitement standard des GIST. A ce jour, les facteurs prédictifs de la réponse clinique à l’imatinib sont : 1) le statut mutationnel du gène c-kit et d’après nos travaux 2) la capacité des cellules NK à produire de l’IFNg après 2 mois sous imatinib. En effet, les patients atteints de GIST qui ont une mutation dans l’exon 11 (76% des patients) ont une meilleure sensibilité à l’imatinib que les patients qui ont soit une mutation dans l’exon 9, soit qui n’ont pas de mutations identifiées. Cependant, certains patients atteints de GIST et ne présentant pas de mutation c-kit ou PDGFRA ont démontré des réponses cliniques suite au traitement par imatinib, ce qui laisse supposer d’autre(s) mode(s) d’action de l’imatinib.

Valeur pronostique du profil d’expression des isoformes NKp30 dans le GIST

NKp30 est codé par le gène NCR3 (Natural Cytotoxicity Receptor-3), localisé au niveau du chromosome 6. Les mutations du gène NCR3 sont responsables de l’expression de six isoformes du récepteur NKp30 dont trois sont majoritaires : NKp30a, NKp30b, NKp30c. Ces isoformes présentant chacun des caractéristiques biologiques propres sont exprimés avec des fonctions biologiques bien distinctes au niveau du gène NCR3 (Exon4): l’isoforme NKp30a induit la dégranulation et la sécrétion de cytokine de type Th1 (IFNg, TNFa), l’isoforme NKp30b induit seulement la sécrétion de cytokine de type Th1 (IFNg, TNFa), alors que l’isoforme NKp30c induit la sécrétion de la cytokine immunosuppressive IL-10.

Une analyse réalisée sur un groupe de 80 patients atteints de GIST métastatiques traités par imatinib a permis de mettre en évidence un meilleur pronostic chez les patients ayant une expression prédominante des isoformes NKp30a et NKp30b que chez ceux surexprimant l’isoforme NKp30c qui auraient une survie globale plus faible. L’équipe du Dr Chaput pense cependant qu’une action au niveau du gène NCR3 permettrait de contourner la déficience de l’isoforme NKp30c et d’améliorer la survie de ces patients...

Ce projet vise donc à développer une nouvelle stratégie thérapeutique efficace basée sur la modulation de l’expression des isoformes de NKp30 par des agents pharmacologiques tels que des inhibiteurs d’histone déacetylase (HDAC) et/ou de l’ADN méthyltrasferase (Vidaza® ou Decitabine®), permettant de convertir un profil d’expression NKp30 déficient (isoforme c) en un profil d’expression NKp30 fonctionnel (isoformes a et b).

Les résultats préliminaires sur une lignée NK humaine et sur un patient traité au vidaza® indiquent que ces molécules sont capables de modifier l’expression des isoformes du gène NCR3 vers un profil NKp30 fonctionnel. Ainsi, ce projet pourrait donc conduire à la mise en place d’une nouvelle thérapie en combinaison avec le traitement standard actuel, l’imatinib, pour le traitement des patients atteints de GIST et exprimant un profil NKp30 déficient (isoforme NKp30c).

Objectifs :

1. Identifier le ou les agent(s) pharmacologique(s) capable(s) de modifier l’expression des isoformes de NKp30 en faveur des isoformes fonctionnelles NKp30a et NKp30b.
2. Identifier le ou les sites d’ADN ou d’ARN méthylés responsables de la transcription préférentielle de l’isoforme immunosuppressive NKp30c.
3. Valider la modification du profil NKp30 par ce ou ces agents pharmacologiques sur la fonction des cellules NK in-vitro.
4. Valider la capacité du Vidaza® ou de la Décitabine® de modifier l’expression des isoformes alternativement épissées du gène NCR3 sur deux cohortes cliniques.

RESULTATS DE LA COLLECTE

Grâce à la générosité et à la mobilisation de chacun, l'A.F.P.G. a pu reverser 15000€ au Dr Chaput pour le financement de ses travaux de recherche.