Une nouvelle option dans les traitements des GIST intolérants ou résistants à l'imatinib - Pr. Jean-Yves Blay (Lyon)

Symposium GIST.
ECCO14, Septembre 2007. Barcelone (Espagne)

Les tumeurs stromales digestives (GIST) prennent naissance auprès des cellules interstitielles de Cajal ou de leurs cellules précurseurs, dès lors que celles-ci expriment une (protéine) KIT ou, moins fréquemment, une (protéine) PDGFRa mutante active. Le traitement par imatinib entraîne alors une réponse durable, en inhibant les activités des kinases KIT et PDGFRa.

Depuis l’imatinib, la survie médiane des patients ayant un GIST non résecable et/ou métastatique est de 4,8 ans, alors qu’elle était à peine d’un an du temps des chimiothérapies classiques.

Cependant, il arrive que des patients sous imatinib connaissent une récidive ou une progression tumorale.
Ce phénomène de résistance à l’imatinib s’explique le plus souvent par le développement de cellules clones, porteuses de mutations KIT ou PDGFRa.

Un inhibiteur nouvelle génération, ciblant les protéines tyrosine kinase (TKI) : le Nilotinib, a été développé pour répondre au besoin de patients résistants ou intolérants à l’imatinib.

Cette nouvelle molécule inhibe la prolifération des cellules GIST882 sensibles à l’imatinib et maintient l’activité de certaines familles de cellules (GIST430 et GIST48) résistantes à l’imatinib.
Des études pré-cliniques ont montré que le Nilotinib atteint des niveaux de concentration intra-cellulaires 7 à 10 fois plus élevés que l’imatinib dans les familles de cellules GIST. L’action d’inhibition du nilotinib sur le KIT est similaire à celle de l’imatinib tandis qu’elle s’avère légèrement inférieure au niveau de PDGFRa.

Une récente étude pré-clinique a comparé le nilotinib à l’imatinib afin d’évaluer leur capacité à inhiber l’activité de tyrosine kinase de deux différents mutants des PDGFRa apparentés au GIST :

· le V561D

· le D842V

Le nilotinib a inhibé la prolifération des cellules exprimant le mutant PDGFRa V561D à des niveaux de concentration semblables à ceux de l’imatinib ; cependant, les cellules exprimant le mutant D842V n’ont été que faiblement inhibées par l’une ou l’autre médication.
La combinaison de nilotinib et d’imatinib n’a pas davantage permis d’inhiber par synergie la prolifération cellulaire, dans la fourchette de dose étudiée.
Dans le cas de GIST à mutants PDGFRa V561D, les résultats montrent l’intérêt de l’imatinib comme du nilotinib en monothérapie plutôt qu’en thérapie conjointe. En revanche, le nilotinib combiné avec d’autres agents pourrait se montrer efficace contre les mutants PDGFRA D842V.

Une étude de Phase I, portant sur la sécurité et la tolérance du nilotinib en monothérapie ou combiné avec de l’imatinib dans les cas de GIST avancés, a été rapportée lors du Meeting annuel 2007 de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Les autres objectifs de cette étude concernent la détermination de la dose de nilotinib pour la Phase II et la caractérisation des profils pharmacocinétiques du nilotinib, tant en monothérapie qu’en combinaison avec l’imatinib.
Les patients enrôlés dans cette étude avaient subi de lourds traitements antérieurs, échoué au traitement par imatinib ainsi qu’à plusieurs autres thérapies TKI, parmi lesquelles le sunitinib et l’AMG706.
Les patients ont été randomisés pour recevoir soit le nilotinib seul, soit le nilotinib combiné avec de l’imatinib.
Des pourcentages élevés (de 56 à 100%) de maladie stabilisée ont été observés auprès de toutes les cohortes de patients de cette étude . En revanche, aucun patient n’a présenté de réponse complète, quel que soit le groupe concerné.
Des réponses partielles ont été observées chez deux patients (1 sous monothérapie Nilotinib et 1 sous 800 mg/jour de nilotinib + 400 mg/jour d’imatinib).

Les résultats en terme d’efficacité sont résumés sur le Tableau 1. (Cf. Pièce jointe à télécharger).

L’événement contraire (effet indésirable) de grades 3 et 4 le plus fréquemment observé chez les patients sous monothérapie à 400 mg deux fois par jour a été la douleur abdominale (4 patients sur 18).
Une anémie a été relevée chez 2 patients sur 7 traités par la combinaison de 200 mg/jour de nilotinib + 400 mg deux fois par jour d’imatinib.
Une hypophosphatémie a été observée sous nilotinib seul (3 patients sur 18) de même que dans la combinaison 200 mg/jour de nilotinib + 800 mg/jour d’imatinib (1 patient sur 4).
Une hyperbilirubinémie a été la toxicité limitant le dosage pour des patients sous monothérapie à 800 mg/jour de nilotinib (1 patient sur 18) ; et des démangeaisons ont été le facteur limitant pour des patients sous thérapie combinée de 800 mg/jour de nilotinib + 800 mg/jour d’imatinib (2 patients sur 5).

Pour cette étude de Phase I, les traitements comportant soit le nilotinib seul à 800 mg/jour ; soit le nilotinib (800mg/jour) combiné à l’imatinib (400 mg/jour) se sont révélés être les plus favorables du point de vue de l’équilibre entre tolérance et efficacité.

Cette étude de Phase I a démontré que le nilotinib seul ou en combinaison avec l’imatinib est actif et généralement bien toléré chez les patients à GIST avancés et résistants à l’imatinib et/ou à d’autres molécules TKI.

tableau_imatinib_nilotinib.pdf