Prise en charge des GIST : Les dilemnes cliniques - Pr. Heikki Joensuu (Finlande)

Symposium GIST.
ECCO14, Septembre 2007. Barcelone (Espagne)

L'imatinib, puissant inhibiteur de Tyrosine Kinase (TKI) ciblant le KIT et le PDGFRA, est devenu le traitement standard pour les patients en situation de rechute ou ayant un GIST métastatique.

Les premières données ont permis de donner un aperçu des anomalies moléculaires sous-jacentes dans les GIST, conduisant à des avancées substantielles en matière de diagnostic et de traitement des GIST avancés, grâce à l'utilisation de thérapies multi-modales, agents moléculaires ciblés inclus.

De nouvelles approches s'imposent pour les patients chez qui les traitements standards n'ont pas les effets escomptés, y compris pour les patients à risque élevé, les patients progressant sous thérapie et ceux souffrant de toxicité.

En 5 ans de suivi de l'étude B2222 randomisée opposant un dosage de 400mg/jour contre 600mg/jour, les patients ont atteint une médiane de survie de 57 mois contre 19 mois avant l'ère de l'imatinib.
Près de 50% des patients traités par imatinib pour un GIST avancé survivent approximativement 5 ans.
Il apparaît que les patients présentant une mutation de l'exon 11 sont ceux qui obtiennent une meilleure réponse à l'imatinib, quelle que soit la dose administrée.
Toutefois, de récentes données fournies par l 'étude « MetaGIST » menée auprès de plus de 1600 patients rapportent que les patients ayant une mutation du KIT au niveau de l'exon 9 auraient une meilleure réponse au traitement avec un dosage d'imatinib plus élevé.
En effet, l'analyse des courbes révèle un bénéfice significatif en terme de survie sans progression pour les patients ayant une mutation de l'exon 9 qui ont reçu 800mg/jour d'imatinib, comparativement à ceux ayant reçu le dosage standard de 400mg.

L'imatinib a également démontré une nette efficacité dans le traitement des patients opérables.
En ciblant et en éliminant potentiellement les micrométastases, la thérapie adjuvante a considérablement amélioré la « survie sans récidive » de 644 patients ayant des GIST primaires.

L'étude ACOSOG Z9001 a montré qu'une année d'imatinib réduisait le risque de rechute de 82% après la chirurgie.
Après deux ans de suivi, 90% des patients traités par imatinib n'avaient toujours pas rechuté, contre 71% des patients dans le bras ayant reçu le placebo.

La capacité de l'imatinib à réduire la taille des tumeurs primaires ou des métastases en amont de la chirurgie semble indiquer une certaine utilité de l'imatinib dans le cadre d'un traitement néo-adjuvant.
Des études sont actuellement en cours pour déterminer la pertinence d'un traitement sous imatinib dans ce contexte. Pendant ce temps, des rapports publiés et des études de cas mettent en évidence le rôle de l'imatinib en situation néo-adjuvante, lequel pourrait rendre opérables certaines tumeurs inopérables en réduisant considérablement leur taille et diminuer ainsi la morbidité associée aux procédures chirurgicales.
Les études actuellement en cours définiront de façon plus approfondie, l'utilisation de l'imatinib dans un cadre néo-adjuvant.

3 études de cas ont ensuite été proposées à l'assemblée :

1. Premier cas : traitement d'un GIST avec une mutation de l'exon 9. Démonstration de l’influence de la dose d'imatinib sur la survie sans progression et la survie globale du patient.

2. Deuxième cas : problème de la rechute liée à une résistance à l'imatinib, et l'estimation du ratio risque/bénéfice lors de l’évaluation des alternatives thérapeutiques.

3. Troisième cas : utilisation de l'imatinib en situation adjuvante et néo-adjuvante, et comment de telles approches pourraient améliorer davantage le devenir des patients atteints de GIST.