"METAGIST" : Une analyse combinatoire des groupes d'études co-opératifs européens et américains Dr. George Demetri (USA)

Symposium GIST.
ECCO14, Septembre 2007. Barcelone (Espagne)

Deux études internationales, phase III, randomisées et menées à grande échelle ont comparé la sécurité et l'efficacité d'un dosage de 800mg/jour d'imatinib au dosage standard de 400mg/jour dans le traitement des GIST.

Bien que les études européennes et américaines aient été conçues sur la base de critères communs, chacune avait néanmoins un objectif prioritaire différent, à savoir que l'étude européenne (946 patients) évaluerait le bénéfice thérapeutique en terme de « survie sans progression » tandis que l'étude américaine avait décidé d'évaluer le bénéfice en terme de « survie globale ».

On a également noté quelques différences en terme de population de patients entre les deux études :

L'étude européenne présentait davantage de patients de sexe masculin, avec un taux de neutrophiles élevé, ayant subi un traitement par chimiothérapie dans le passé et présentant une mutation du gène KIT au niveau de l'exon 9. Par ailleurs, l'étude européenne avait moins de patients présentant des GIST d'origine gastrique ou ayant un GIST depuis plus d'un an.

La durée moyenne de suivi dans les études européennes et nord américaines étaient supérieures à trois ans dans chacun des essais.

ORIGINES DU PROJET « METAGIST »

Les résultats préliminaires de l'étude EORTC (Europe) rapportaient une amélioration significative de la survie sans progression corrélée à un haut dosage d'imatinib.

Cependant, l'étude nord-américaine ne relevait pas de différence significative entre les deux dosages, que ce soit en terme de « survie sans progression » ou de « survie globale ».

Pour analyser plus en profondeur cette intéressante contradiction entre les résultats de ces deux études multicentriques, une méta-analyse a été mise en place afin d'étudier les données combinées de tous les patients inclus dans chaque étude.

L'intérêt de cette analyse s'articulait autour de trois points :
1. Comparer les résultats des deux études
2. Déterminer des profils pronostiques pour la survie sans progression et la survie globale
3. Identifier les patients qui pourraient tirer un bénéfice d'une thérapie à dosage élevé.

BILAN DES RESULTATS

L'analyse des données combinées a démontré que le temps médian de survie sans progression était nettement plus important dans le bras thérapeutique qui recevait le dosage élevé que dans le bras qui recevait le dosage standard.
Ces résultats on indiqué un petit mais un net avantage statistique en terme de survie sans progression pour les patients qui recevaient les 800mg/jour.
Cependant, aucune différence en terme de survie globale n'a pu être mise en évidence dans les deux études.

FACTEURS PRONOSTIQUES

Combiner les données des deux études randomisées a également offert l'opportunité de réaliser une analyse multi-variée des facteurs pronostiques qui pourraient influencer la survie des patients atteints de GIST.

Une analyse effectuée auprès de 772 patients (42%) a démontré que les facteurs suivants auraient une influence négative sur la survie sans progression et la survie globale des patients GIST.
Indépendemment de la dose d'imatinib utilisée, une origine intestinale et un faible taux d'hémoglobine semblent affecter la survie sans progression tandis qu'un âge avancé, un faible taux d'albumine au moment de l'inclusion dans l'étude, et une tumeur de grande taille affectent considérablement la survie globale.

Le temps écoulé à partir du diagnostic, le fait d'avoir subi une chimiothérapie dans le passé, les bilans sanguins minimum et la présence de mutations du PDGFRa ne semblent pas être des données influant sur le pronostic des GIST.

L'impact du statut mutationnel sur le pronostic et la réponse à un dosage élevé d'imatinib

L'analyse métaGIST a inclus plus de 1600 cas, on disposait pour plus de 750 patients des données de genotype disponibles pour l'analyse de la mutation du KIT ou du PDGFRA en tant que facteur pronostic.
Les analyses antérieures avaient démontré que le statut mutationnel du KIT jouait un rôle déterminant dans l'évaluation pronostique des patients atteints de GIST :
La présence de la mutation de l'exon 11 était prédictif d'un bon pronostic tandis que la mutation de l'exon 9 résultait à un pronostic plus relatif.
Dans le cadre de l'étude METAGIST, ce constat est confirmé autant en terme de survie sans progression qu'en terme de survie globale.

Les investigateurs ont émis l'hypothèse de la présence de sous-catérogies de populations pour lequelles le dosage élevé d'imatinib constituerait un bénéfice potentiel plus élevé en raison de la magnitude limitée du bénéfice en terme de survie sans progression sur l'ensemble de la population.

CONCLUSIONS

Le traitement des GIST avec un dosage élevé d'imatinib comparativement à un dosage standard aboutit à un léger mais statistiquement significatif avantage en terme de survie sans progression mais sans grand bénéfice statistique en ce qui concerne la survie globale.
Indépendemment du dosage de départ, un mauvais état général, un taux élevé de neutrophiles, l'absence d'une mutation de l'exon 11 et le sexe masculin affectent autant la survie sans progression que la survie globale.

Tous les éléments permettent de soutenir l'hypothèse que le bénéfice relatif d'une thérapie à dosage élevé repose sur le profil génotypique de chacun des patients GIST.
Cela reste un modèle pour la thérapie ciblée moléculaire personnalisée dans le cancer pour optimiser des résultats cliniques.

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