Le risque de progression après arrêt de l'imatinib chez les patients atteints de GIST métastatiques Etude BFR14, Groupe Sarcome Français Dr. Axel Le Cesne (Villejuif)

Symposium GIST.
ECCO14, Septembre 2007. Barcelone (Espagne)

S’il n’existe aujourd’hui encore aucune certitude sur la durée optimale du traitement pour les patients atteints de GIST métastatiques, les données de l’étude démontrent clairement que l’interruption de l’imatinib aboutit à une nette augmentation du risque de progression chez ces patients et ce, quel qu’ai été le profil de réponse de départ.

L’étude BFR14 randomisée du « Groupe Sarcome Français » a cherché à évaluer si l’interruption du traitement pouvait être une option envisageable pour les patients métastatiques qui avaient préalablement répondu à l’imatinib. Ainsi, les patients qui ayant obtenu une réponse complète, partielle ou une stabilisation de la maladie après une ou trois années de traitement sous imatinib ont été randomisés soit pour rejoindre le bras de l’étude sans traitement, soit pour continuer la thérapie à 400mg/jour.
L’imatinib serait réintroduit pour les patients présentant des signes de progression.
L’objectif principal de l’étude était la « survie sans progression » avec des objectifs secondaires de « survie globale », de temps de réponse jusqu’à la reprise de l’imatinib dans le bras sans traitement, et de qualité de vie.

Le danger de progression rapide chez les patients GIST métastatiques en cas d’interruption de l’imatinib
338 patients ont été inclus dans l’étude entre mai 2002 et avril 2007.
Un risque prononcé de progression de la maladie a statistiquement pu être observé chez les patients randomisés sans traitement au bout d’un an : 81% des patients atteints de GIST avancés (n=32) ont présenté des signes de progression après interruption de la thérapie alors que seuls 30.7% de ceux qui ont poursuivi la thérapie (n=26) ont connu une progression.
Pour aller plus loin dans la démonstration du danger à interrompre l’imatinib chez les patients atteints de GIST avancés, la survie sans progression est apparue être nettement plus basse dans le bras sans traitement (6.1 mois après interruption de la thérapie) que chez les patients qui ont continué à bénéficier du traitement ( 28.3 mois).
Le contrôle de la tumeur, la réponse objective ou la stabilisation ont été rétablis après réintroduction de 400mg/jour d’imatinib chez 92% des patients qui avaient montré des signes de progression sur un temps de suivi médian de 37 mois.
Il n’est pas encore établi si les réponses obtenues après la réintroduction du traitement seront aussi bonnes que celles qui avaient pu être observées au démarrage de la thérapie.

A trois ans, un risque élevé de progression subsiste

L’étude randomisant les patients au bout de trois ans a clairement mis en évidence une rapide reprise de la maladie après l’arrêt de l’imatinib.
Un panel de 152 patients était requis pour cette étude mais seuls 49 ont pu être inclus, en raison des critères d’exclusion : patients randomisés à un an, décédés, en progression, ne souhaitant pas être randomisés, ayant dû interrompre leur thérapie en raison d’une intolérance sévère.
Au bout d’un an, la survie sans progression des 24 patients qui poursuivaient la thérapie était de 91.7% contre 20.2% chez les 25 patients qui l’avaient interrompue.
Aucun décès n’a été constaté dans le bras sans traitement, cependant, une nette accélération du taux de progression a pu être observée au fil des mois : 47% à 6 mois, 64% à 9 mois et 85% à 12 mois.
Il a été recommandé aux patients inclus dans le bras sans traitement de reprendre l’imatinib.
L’impact de cette réintroduction sera prochainement évalué.
Par ailleurs, on ne connaît toujours pas l’impact de l’interruption de l’imatinib a trois ans sur la survie globale.

La résistance secondaire serait retardée chez les patients qui ont une réponse prolongée

L'impact de l’interruption du traitement sur le développement d’une résistance secondaire est à prendre en considération pour l’évaluation de la survie globale. Reste encore à déterminer si cet impact est nul, retarde ou accélère la survenue d'une résistance secondaire.

L'étude pivot de Phase II a montré que le délai moyen d'échec à l'Imatinib était inférieur à 2 ans et que près de 50% des patients développaient une résistance secondaire durant cette période.
L’étude BFR14 a démontré que le taux de survie sans progression des patients randomisés après un an d’imatinib sans progression (25%) était sensiblement identique à celui des patients randomisés au bout de 3 ans d’imatinib sans progression (20.2%).
Cependant, le taux de résistance secondaire semble diminuer avec le temps passé sous thérapie. Les courbes actuelles illustrant la survie sans progression chez les groupes de patients répondeurs ayant bénéficié d’un traitement en continu et n’ayant connu aucun signe de progression durant la première année ou les trois premières années de traitement sous imatinib s’aplanissent au fil du temps.
Dans le groupe ayant bénéficié d’une thérapie continue pendant 3 ans, le taux d'évolution semble être beaucoup moins rapide, les taux de survie sans progression chutant de tout juste 8% pour atteindre approximativement 92% dans les 20 mois suivants.

La réponse prolongée à l’imatinib serait plus fréquente chez les femmes

Le sexe est la seule caractéristique qui puisse être statistiquement corrélée à une réponse prolongée chez les patients qui n’avaient pas progressé pendant les 3 premières années de thérapie. Les hommes représentent 60.6% de la population des patients GIST inclus dans l’étude BFR14 (n=276). Cependant, ils ne sont que 40.8% des patients à présenter une réponse prolongée (Réponse complète, partielle ou stabilisation), parmi les patients disponibles pour la randomisation à 3 ans (n=49).
Cela signifie que les femmes ont de meilleures dispositions à présenter des réponses prolongées au traitement.

Les mutations proximales de l’exon 11 confèrent une meilleure sensibilité à l’imatinib

Les patients GIST présentant une mutation proximale de l’exon 11 ont une meilleure sensibilité à l’imatinib qui se traduit par une plus longue période de survie sans progression chez les patients présentant ce type de mutation.
Les patients inclus dans l’étude BFR14 avec une randomisation à 3 ans ont répondu à l’imatinib pendant plus de trois ans sans progression.
Parmi eux, 83% (20/24 patients) présentaient une mutation de l’exon 11, 2 patients (8.5%) une mutation de l’exon 9, tandis que 2 autres patients ne présentaient pas de mutation (8.5%), ce qui confirme une meilleure sensibilité de l’exon 11 pour une réponse à l’imatinib.

La poursuite du traitement sous imatinib dans les GIST est optimale

L’interruption de l’imatinib chez les patients répondeurs se traduit par un taux élevé de progression chez les patients atteints de GIST avancés, quel que soit le type de réponse initiale observé, rémission complète comprise.

L’interruption de la thérapie n’est pas recommandée en dehors du cadre d’une étude clinique.

L’étude BFR14 est toujours en cours, et continue d’évaluer l’impact de l’arrêt de l’imatinib sur la survie, avec une nouvelle randomisation proposée à 5 ans pour évaluer la durée optimale de la thérapie.
La poursuite du traitement sous imatinib est recommandée jusqu’à apparition d’une intolérance ou d’une progression multi-focale généralisée.

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