ASCO 2015 : Une étude de phase 1 Ib/II évaluant le MEK162 (binimetinib [BINI]) en combinaison avec l’imatinib chez les patients atteints de GIST avancés. (Session orale)

Abstract n° : 10507

Citation : J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 10507)

Auteur(s) : Ping Chi, Li-Xuan Qin, Sandra P. D'Angelo, Mark Andrew Dickson, Mrinal M. Gounder, Mary Louise Keohan, Alexander Noor Shoushtari, Mercedes M. Condy, Theresa Konen, Alana Fruauff, Ronald P. DeMatteo, Samuel Singer, Sinchun Hwang, Cristina R. Antonescu, William D. Tap; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY

Contexte : L'ETV1,  facteur de transcription essentiel à survie des GIST et ses précurseurs des cellules interstitielles de Cajal, représente une cible thérapeutique prometteuse dans les GIST. Dans les modèles pré-cliniques, l’inhibition de MEK par le BINI, synergise avec l’imatinib en déstabilisant la protéine ETV1 et en supprimant la tumorigénèse et la progression des GIST. L’inhibition combinée de MEK et de KIT représente donc une nouvelle approche thérapeutique pour les patients atteints de GIST. Méthodes : La portion Ib de l’étude de l’ imatinib (400 mg / jour) plus BINI a été réalisée chez les patients ayant un GIST avancé résistant à l’imatinib. Un schéma standard de dose 3+3 a été utilisé pour la dose recommandée de la phase II de cette combinaison. Des patients supplémentaires ont été enrôlés dans une cohorte d’expension pour la dose recommandée de la phase II. Les réponses ont été évaluées par les critères RECIST1.1 et les critères Choi toutes les 8 semaines. Un séquençage ciblé, nouvelle-génération, personnalisé combiné à un profilage de mutation intégrée de cibles cancéreuses actionables (IMPACT) a été réalisé sur des échantillons tumoraux archivés pour tous les patients. Résultats : 18 patients ont été enrôlés dans la portion de la phase I, avec 9 patients dans chacune des cohortes d’élévation de dose et d’expension. Médiane d’âge 60 ans (fourchette 30-74 ans), 44% étaient des femmes, médiane de thérapies antérieures : 3 (fourchette 1-6, 14/18 patients avaient eu 3 thérapies antérieures ou plus). Imatinib 400 mg/jour + BINI 45mg/ deux fois par jour a été définie comme la dose recommandée pour la phase 2. La dose limite de toxicité (DLT) était l'élévation de la Phosphokinase Créatinine de grade 4 (1/6 patients dans la dose recommandée de la phase 2). La toxicité de grade 3/4 non limitative était l’élévation asymptomatique de la Phosphokinase Créatinine (12/18 patients). Les autres toxicités communes de Grade 2 incluent des oedèmes périphériques (5/18 patients), le rash cutané (3/18 patients). Aucune toxicité inattendue n’a été observée. Sur les 15 patients avec des scanners évaluables, 5 patients (33%) avaient une réponse partielle selon les critères Choi ; et 9 patients avaient une maladie stabilisée après 8 semaines selon les critères RECIST. Sept patients demeuraient dans l’essai à la date d’arrêt  de collecte des données (fourchette 4-53 semaines). La médiane de survie sans progression n’a pas encore été atteinte. La corrélation du résultat avec IMPACT est imminente. Conclusions : La combinaison BINI + imatinib  est bien tolérée et montre une activité clinique dans les GIST réfractaires à l’imatinib.  L’étude de Phase II est actuellement en cours chez les patients GIST non traités et un essai clinique plus large auprès d’une population de GIST résistants à l’imatinib est justifié.

Information sur l’étude clinique: NCT01991379

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