ASCO 2015 : Les effets anti-tumoraux du dovitinib dans les modèles xénogreffes dérivées de patients atteints de GIST. (Poster)

Abstract numéro : 10532

Poster numéro :  #176

Citation : J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 10532)

Auteur(s) : Yemarshet Kelemework Gebreyohannes, Thomas Van Looy, Agnieszka Wozniak, Jasmien Wellens, Haifu Li, Jasmien Cornillie, Ulla Vanleeuw, Lise Vreys, Matthew Squires, Ana-Maria Rodriguez, Maria Debiec-Rychter, Raf Sciot, Patrick Schoffski; Laboratory of Experimental Oncology, Department of Oncology, KU Leuven, and Department of General Medical Oncology, University Hospitals Leuven, Leuven Cancer Institute, Leuven, Belgium; Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland; Department of Human Genetics, KU Leuven and University Hospitals Leuven, Leuven, Belgium; Department of Pathology, KU Leuven and University Hospitals Leuven, Leuven, Belgium; University Hospitals Leuven, Leuven, Belgique.

Contexte : Les GIST avancés sont traités par le biais d’inhibiteurs de tyrosine kinase tels que l’imatinib, le sunitinib et le régorafénib mais la majorité des patients développent une résistance hétérogène à ces agents. Dans la  tentative de surmonter ces résistances, nous avons testé l’efficacité du dovitinib agissant contre : VEGFR, FGFR, FLT3, PDGFRB et KIT, en utilisant des modèles xénogreffes dérivées de patients atteints de GIST. Méthodes : Des souris NMRI nu/nu (n = 47) ont été transplantées bilatéralement avec des xénogreffes de GIST humaines UZLX-GIST2 (KIT p.A502_Y503dup) ou -GIST9 (KIT p.P577del+p.W557LfsX5+p.D820G) et ont été traitées dans 4 cohortes : contrôle (non-traitées), imatinib (50 mg/kg per os, deux fois par jour.), imatinib (100 mg/kg/ per os, deux fois par jour) et dovitinib (30 mg/kg/ per os, une fois par jour.). L’efficacité a été évaluée par le biais de la mesure du volume tumoral (3x/semaine), de l'histopathologie, de l'immunohistochimie [Ki67, phospho-Histone H3 (pHH3), PARP clivé] et des analyses de transfert des signaux de KIT. La réponse histologique (HR) a été gradée selon Antonescu et al. Clin Cancer Res 2005; 11:4182-90. La densité micro vasculaire a été évaluée en comptant les vaisseaux CD31 positifs. Le test de Mann Whitney U a été utilisé pour l’analyse statistique. Résultats : Après trois semaines de traitement, le dovitinib a généré une réduction du volume tumoral (jusqu’à 37%) dans les UZLX-GIST2 et une stabilisation  de la maladie chez les -GIST9. Un taux de réponse histologique de grade 2-3 a été induit dans plus de 50% des tumeurs dans chacun des modèles. Comparé au groupe de contrôle, le dovitinib a réduit l’activité mitotique de 22.6 fois  (p < 0.0001) dans les UZLX-GIST2, tandis qu’aucune différence significative n’a pu être observée dans l’autre modèle. Les résultats ont été confirmés par la coloration de pHH3 and Ki67. L’activité apoptotique a été diminuée par le dovitinib dans les tumeurs UZLX-GIST2  traitées par rapport au groupe de contrôle. La densité micro-vasculaire a été réduite chez les  UZLX-GIST2 (1.6 fold; p < 0.05) et les GIST9 (1.3 fold; p = 0.059)  sous dovitinib. En outre, une inhibition partielle de KIT, AKT et de la phosphorylation  de 4EBP-1 a pu être notée dans le groupe UZLX-GIST2. Conclusions : Le Dovitinib montre une efficacité anti-tumorale chez les modèles xénogreffes de GIST, avec des effets plus prononcés dans les GIST KIT exon 9. La diminution de la densité micro-vasculaire dans chaque modèle suggère que les effets anti-tumoraux sont au moins partiellement liés  à l’activité anti-angiogénique du dovitinib. Ces résultats soutiennent la poursuite des essais actuellement en cours et à venir dans les GIST. (NCT01478373, 02268435, 01440959 and 01831726).

Pour lire l'article en anglais, cliquer ici.