ASCO 2015 : Identification d’options thérapeutiques pour les GIST rares et résistants. (Poster)

Abstract n° : 10539

Numéro de poster : #183

Citation : J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 10539)

Auteur(s) : Rebecca Feldman, Sandeep K. Reddy, Zoran Gatalica, Michael J. Pishvaian; Caris Life Sciences, Phoenix, AZ; Caris Life SCoence, Los Alamitos, CA; Lombardi Comprehensive Cancer Center, Georgetown University, Washington, DC.

Contexte : Les GISTs sont principalement defines par  les mutations des gènes KIT/PDGFRA ciblés par une palette d’inhibiteurs de tyrosine kinase. Cependant, une majorité d’entre eux deviennent résistants à ces agents inhibiteurs (TKI-R). Les GIST doubles (KIT+ PDGFRA) et les GIST wildtype (D-WT) représentent un sous-groupe rare de patients en manque d’options thérapeutiques. Nous avons exploré une base de données commerciale de biomarqueurs théranostiques  dans le but d’identifier de nouvelles options thérapeutiques dans les GIST. Méthodes : 217 cas de GIST ont été évalué pour les GIST Wild-Type et les GIST résistants. Une approche multiplateforme de biomarqueurs a été utilisée, incluant une combinaison de séquençage (NGS, Sanger), l’expression de protéine (IHC) et l’amplification de gènes a (ISH). Résultats : Les GIST Wild Type (15 patients) et résistants (23 patients) (dont 7 avec des mutations de résistance en l’absence d’une mutation primitive activatrice de KIT et 4 PDGFRA D842V) ont été étudiés pour des altérations additionnelles ciblables. Les tests d’immuno-Histo-Chimie et d’Hybridation in Situ n’ont révélé aucune sur-expression ou amplification de cMET, EGFR, ou HER2. PTEN était intact (expression positive) dans la majorité des GISTs (92.9% (13/14) Wild-Type; 100% (19/19) résistants aux agents inhibiteurs). Le screening mutationnel a mis en évidence des variantes dans 6 des 47 gènes (excluant cKIT et PDGFRA), la plupart d'entre elles étant potentiellement ciblables par des thérapies actuellement disponibles, ou dans le cadre d’essais cliniques : PIK3CA, ABL, cMET, JAK3, RB1, et VHL. Les mutations d’ABL et JAK3 ont été exclusivement retrouvées dans le sous-groupe des GIST résistants aux inhibiteurs de Tyrosine Kinase. Les tumeurs PD-1 positif infiltrant les lymphocytes ont été retrouvées dans 33% (1/3 des GIST Wild Type) et 60% (3/5 des GIST résistants aux inhibiteurs), tandis que l’expression de PD-L1 a été retrouvée dans 67% (2/3 des GIST Wild-Type) et 40% (2/5 des GIST résistants). Bien que la chimiothérapie ait historiquement suscité des réponses limitées dans les GIST (essais avec patients non-sélectionnés), nous avons observé une fréquence élevée de faible expression de marqueurs prédictifs pour la gemcitabine (RRM1) et le paclitaxel (TUBB3) (77%, 90% pour les GIST wild Type) (57%, 73% pour les GIST) respectivement) ainsi qu’une fréquence élevée de surexpression de  TOPO1 pour l’irinotecan (57% dans les GIST Wild-Type et 32% dans les GIST résistants), qui ont récemment démontré une activité cytotoxique dans les lignées cellulaires de GISTs résistants aux inhibiteurs de Tyrosine Kinase (Boichuk, 2014). Conclusions : Une approche multiplateforme des biomarqueurs théranostiques a permis d’identifier des options thérapeutiques  pour les cas rares de GIST non mutés cKIT/PDGFRA et les GIST résistants. Des opportunités d’investigations pour rechercher de nouveaux agents et revisiter l’utilisation de cytotoxiques par le biais de l’identification de biomarqueurs  dans ces sous-populations sont justifiées.

Pour lire l'article en anglais, cliquer ici.