ASCO 2015 : Extrait de "Sarcomes des tissus mous & GIST", Dr Axel Le Cesne - Gustave Roussy (Villejuif)

Les sarcomes/GIST ont fait l’objet de 5 séances entières et de sessions parallèles. Ces dernières sont toujours aussi riches en innovations et concepts thérapeutiques avec des résultats qui peuvent changer nos pratiques quotidiennes, aussi bien dans les GIST que dans les sarcomes des tissus mous (STM). Une fois n’est pas coutume, les communications les plus intéressantes ont porté sur les STM, où les résultats de nombreuses études randomisées étaient attendus.

I - Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) 

Quinze ans après le traitement du premier patient par imatinib (Glivec®, Novartis), l’engouement autour des GIST et du concept des thérapeutiques ciblées dans cette pathologie est toujours aussi intense. Les enseignements de cet ASCO 2015 sur les GIST peuvent se résumer de la façon suivante :

1. En situation adjuvante :

1.1       Pas de réactualisation cette année de l’étude pionnière ACOSOG américaine comparant une année d’imatinib à une année de placébo, ni de l’étude EORTC présentée en 2013 (ASCO 2013, Casali et al, abstract 10500), comparant deux années d’imatinib à une simple surveillance. Réactualisation par contre de l’étude germano-scandinave (SSG-AIO) présentée il y a quatre ans en séance plénière (ASCO 2011, Joensuu et al, abstract n° 1) comparant une année à trois ans d’imatinib dans les GIST à haut risque de rechute. Rappelons que l’étude germano-scandinave est venue modifier un standard thérapeutique, les GIST à risque significatif de rechute selon la classification de l’AFIP 2006 devant désormais recevoir un traitement adjuvant par imatinib, 400 mg/j, pendant une durée minimale de 3 ans. Après un suivi médian de 7.5 ans, 171 patients ont développé une récidive et 68 patients sont décédés (H. Joensuu et al, abstract 10505). La supériorité du schéma 3 ans se maintient dans le temps aussi bien en termes de Survie Sans Récidive à 5 ans (P=0.003) que de Survie Globale (P=0.032). La survie globale à 5 ans est de 93.4% pour les patients ayant reçu trois années d’imatinib et de 86.8% pour ceux qui n’ont reçu qu’une année de traitement. Le nombre de second cancer (10% des patients) et de toxicité cardiaque est similaire dans les deux bras de traitement. Trois années d’imatinib demeurent le traitement standard en situation adjuvante après exérèse d’un GIST localisé à risque significatif de rechute.

1.2       Pour la première fois, les résultats intérimaires de l’étude « Persist » ont été divulgués (C.P. Raut, abstract 10537). Rappelons qu’il s’agit d’une étude de phase II non randomisée évaluant l’intérêt d’administrer l’imatinib (400 mg/j) pendant les 5 années qui suivent l’exérèse d’un GIST localisé. Les critères d’inclusion permettaient d’inclure des patients ayant aussi un risque intermédiaire de rechute (étude débutée en 2009) : GIST de plus de 2 cm avec plus de 5 mitoses/50 HPF ou tout GIST non gastrique supérieur à 5 cm. Cette analyse intermédiaire sur les 91 patients inclus était prévue par le protocole après un suivi médian de trois années d’imatinib : taille médiane au diagnostic 65 mm, 55% de GIST gastrique, exérèse R0 dans 99% des cas, 68% de GIST mutés au niveau de l’exon 11 de KIT (sur 85 patients évaluables), 9% au niveau de l’exon 18 de PDGFR. L’imatinib a été débuté en médiane dans les 9 semaines qui suivent l’intervention chirurgicale. Trente-trois patients ont interrompu leur traitement avant les 5 années prévues, en majorité dû à la décision du patient (13 patients) ou en raison de toxicités diverses (13 patients) et 34% des patients ont reçu des doses réduites pour les mêmes dernières raisons (nausées, fatigue et diarrhées représentant les toxicités les plus fréquentes). A noter, un patient ayant développé un carcinome rénal sous imatinib.

Au moment de l’analyse, seuls 4 patients ont rechuté, un seul pendant l’administration de l’imatinib. Il s’agit d’un patient porteur de la mutation D842V de l’exon 18 de PDGFR, seul patient étant décédé à ce jour. Les 3 autres patients ont ré-évolué à l’arrêt des 5 années de glivec®. Il s’agit déjà d’un résultat intéressant car les patients présentant une mutation sensible à l’imatinib ne rechutent pas, à ce jour, sous imatinib. Les résultats définitifs seront connus dans quelques années.

1.3       En situation adjuvante, une relecture centralisée des GIST semble utile, surtout concernant l’index mitotique qui est surévalué dans 18% des cas par les anatomopathologistes qui localement analysent les pièces opératoires par rapport à une relecture centralisée par des anatomopathologistes experts, d’où une surévaluation du risque de rechute et une possible utilisation de l’imatinib chez des patients qui n’en auraient pas forcément besoin (76% des GIST à haut risque ont reçu trois années d’imatinib). Il s’agissait d’une étude du reGISTry japonais sur 398 patients opérés d’un GIST localisé. Les caractéristiques phénotypiques et génotypiques des GIST « japonais » sont similaires à ceux observés dans d’autres séries (T. Nishida et al, abstract 10533). Ces caractéristiques nous aideront certainement dans le futur à mieux définir les sous-groupes de patients devant bénéficier ou non d’un traitement adjuvant, et ce certainement pour une durée possiblement supérieure à 3 ans, car si un patient doit rechuter, il rechutera, quelque soit à priori la durée de l’imatinib (en tout cas pour une durée minimale de trois ans). Une méta-analyse de ces trois études adjuvantes (ACOSOG/SSG-AIO/EORTC) devra être effectuée et le statut mutationnel intégré aux cotés des classifications histo-pronostiques utilisées (NIH modifiée, Miettinen-Lasota).

1.4       La recherche d’une signature moléculaire, non forcément reliée au statut mutationnel, est aussi une voie qui mérite d’être approfondie. Le groupe espagnol avait évalué l’année dernière les dysrégulations des miRNAs par GeneChip miRNA Array d’Affimetrix (ASCO 2014, JA Lopez-Guerrero, abstract 10514) : les GIST présentant une dysrégulation de mir-550 et let-7^e étaient les GIST qui rechutaient le plus souvent. Validation cette année de cette « signature moléculaire » sur une cohorte de GIST localisés, exclusivement du grêle (J Martin Broto et al, abstract 10524) : 89 patients, exérèse R0, pas d’imatinib en situation adjuvante. En analyse multivariée, seul l’index mitotique (HR 2.7, p=0.004) et la dysrégulation de let-7^e (HR 2.1, p=0.009) sont des facteurs pronostiques indépendants pour la rechute (pas le mir-550). Le statut mutationnel n’est pas intégré dans cette analyse. Nouvelle signature éventuelle pour les GIST à risque intermédiaire de rechute ?

2. En situation de rechute ou avancée : première ligne de traitement

Cette année, et pour la deuxième fois depuis 10 ans, aucune actualisation ni communication nouvelle sur l’étude BFR14 close aux inclusions depuis Mai 2009 (434 patients inclus). Les patients longs répondeurs à l’imatinib et toujours non progressifs sous 400 mg aux alentours de leur 10^ème année de traitement devraient pouvoir bénéficier d’une nouvelle randomisation entre arrêt versus poursuite du traitement. Etude en cours de finition à l’EORTC.

3. GIST et mutations :

On ne peut plus se passer du statut mutationnel du GIST, lorsque l’on prend en charge un patient, en situation de rechute mais surtout en situation adjuvante (recommandations ESMO 2014) tant : 1) le bénéfice de l’imatinib sur la survie sans progression varie en fonction du statut mutationnel, 2) la fréquence des mutations insensibles est élevée dans les GIST localisés (mutation D842V de PDGFRa présente dans environ 20% des GIST gastriques opérés, 3) la durée optimale de l’administration de l’imatinib risque de s’allonger dans le temps dans les GIST à haut risque de rechute, 4) le nombre d’Inhibiteurs de Tyrosine Kinase (ITK) à notre disposition dans les GIST avancés augmente dans le temps, tous avec leur particularité propre (actif on non sur les nouvelles mutations au niveau de la zone « ATP-binding pockets, exon 13 et 14 de KIT » ou de la zone « activation loop » exon 17 et 18 de KIT, et 5) la caractérisation devient de plus en plus complexe dans les GIST Wild Type (certains d’entre eux sont-ils des authentiques GIST ?).

3.1       Certains GIST Wild Type ont fait l’objet d’une approche multiplateforme (séquençage NGS, expression protéique et amplification). Pas de mutation/amplification des gènes MET, EGFR, PTEN, HER2 dans les GIST WT, certains WT sur-expriment PD-1/PD-L1 (R. Feldman et al, abstract 10539) mais aussi la TOPO1 qui pourrait redonner des idées concernant l’utilisation de produits de chimiothérapie dans ces GIST le plus souvent résistants aux Inhibiteurs de Tyrosine Kinase.

3.2       Nouvelles mutations dans les GIST ? 17 des 96 GIST analysés ont une mutation dans le gène PPP2R1A, sub-unité A de la protéine phosphatase 2 (M. Ishii et al, abstract 10536). Cette protéine est responsable de la phosphorylation des substrats intra-cellulaires médiés par les récepteurs à activité tyrozine kinases. La phosphorylation de ces mêmes récepteurs pourrait être responsable de la perte de l’activité des TKIs, d’où un mécanisme potentiel de résistance primaire ou secondaire à l’imatinib et à d’autres TKIs. Pratiquement toutes ces mutations ont été observées sur des GIST présentant une mutation de KIT ou de PDGFR et un GIST WT avait une mutation de KRAS. Ces GIST mutés au niveau de cette enzyme PPP2R1A ont une évolution défavorable aussi bien en termes de Survie Sans Progression (p<0.05) et de survie globale (p<0.05). A suivre attentivement. Vers une association imatinib/anti PPP2R1A ?

3.3       Les premières communications sur la détection dans le plasma de cellules tumorales circulantes contenant le statut mutationnel initial du GIST et le statut mutationnel des cellules résistantes sous traitement (mutations secondaires) étaient attendues. Outre les travaux de M. Heinrich sur le ponatinib (cf plus loin), l’équipe d’Essen (S. Bauer et al, abstract 10518) rapporte ses premiers résultats sur 30 « biopsies liquides » (22 GIST) avec la plateforme Illumina MiSeq : les mutations initiales sont retrouvées dans 41% des cas analysés (toutes concordantes avec la mutation détectée sur la tumeur initiale). Quant aux mutations secondaires, elles ont été retrouvées chez 86% des patients, y compris chez des patients toujours répondeurs sous imatinib. Les mutations secondaires les plus souvent retrouvées se situent sur l’exon 17 de KIT (souvent non retrouvées sur le tissu tumoral). Avec cette technique, d’autres mutations ont été retrouvées sur les cellules tumorales circulantes : p53 dans 77% des cas, RAS/RAF dans 59% des cas ! Comme analyse « témoin » 19 biopsies liquides ont été effectuées sur du plasma de cancer bronchiques non à petites cellules : 6 de ces patients ont des cellules tumorales circulantes ayant une mutation de KIT détectable (à la limite du détectable...).

Même approche (tissu tumoral (100 ng) et cfDNA (10 ng suffisent), circulating-free DNA) à Singapour sur une série de 96 patients (N. Somasundaram, abstract 50519) avec la technique NGS qui identifie sur le même échantillon tous les exons de KIT/PDGFR, exon 15 de BRAF et 4 exons de KRAS/NRAS.

Il est certain que ces techniques complexes et encore coûteuses vont se généraliser dans les années à venir et vont certainement nous aider pour orienter nos traitements ultérieurs. Il faudrait bien entendu valider ces signatures « plasmatiques » de façon prospective. Faut-il switcher vers une deuxième ligne de traitement dès l’apparition de cellules tumorales comprenant des mutations secondaires, avant même l’apparition de nodules résistants sur l’imagerie conventionnelle ?

4. Inhibiteurs de tyrosine kinases au-delà de la première ligne thérapeutique : outre le sunitinib (sutent®, Pfizer) et le régorafénib (stivarga®, Bayer) qui ont obtenu une AMM respectivement en 2006 en 2013 dans les GIST résistants/intolérants à l’imatinib, quel sera le futur des « ibs » dans les GIST prétraités ?

• Le sunitinib (sutent®, Pfizer) : pas grand-chose cette année dans les GIST sur le sutent®, juste une communication sur la durée moyenne d’administration corrélée à la durée d’administration de l’imatinib (D. Katz et al, abstract10538) : plus la durée d’administration de l’imatinib est longue plus la durée d’administration du sunitinib est longue également.

• Le pazopanib (votrient®, GSK-Novartis) a été testé dans une étude coordonnée par le groupe sarcome français (Blay et al, abstract 15506) en 3^ème ou 4^ème ligne de traitement dans les GIST avancés. Déjà rapportée à l’ESMO l’année dernière, la maturation des données rendent les résultats très intéressants. L’objectif de cette étude était d’augmenter significativement la Survie Sans Progression à 4 mois de 15% (bras soins de support) à 45% (bras pazopanib) avec cross-over en cas de progression. Quatre-vingt-un patients ont été inclus dans cette étude en 30 mois en France. L’objectif principal a été atteint (Survie Sans Progression à 4 mois passant de 17.6 à 45.2 mois, p=0.03), pas de différence attendue en survie globale compte-tenu du cross-over chez 88% des patients, comme dans toutes les études dans les GIST jusqu’à ce jour. Rappelons que depuis l’année dernière (ASCO 2014, I.O. Stillman et al, abstract 10557), la Survie Sans Progression peut être prise comme objectif principal (acceptée par les autorités de santé) dans les études randomisées dans les GIST prétraités, un impact positif d’une nouvelle drogue sur la Survie Sans Progression ayant secondairement un impact significatif sur la survie globale. Ce sont les études ancillaires autour du pazopanib qui enrichissent les résultats de cette étude : Tous les types de mutation bénéficient du pazopanib sauf les GIST ayant une mutation de l’exon 18 de PDGFR. La concentration plasmatique de pazopanib est supérieure chez les patients non progressifs à 4 mois par rapport aux patients progressifs, la concentration plasmatique est significativement diminuée chez les patients gastrectomisés (10 patients). La gastrectomie et le bras de traitement sont des facteurs pronostiques indépendants sur les 81 patients analysés. Comme avec le nilotinib les patients ayant subi une gastrectomie initiale (partielle ou totale ?) avant leur inclusion dans cette étude, absorbent peu ou pas le pazopanib. Ces constatations peuvent être excessivement utiles lorsque nous prenons en charge ces patients qui, dans deux tiers des cas ont un GIST primitif gastrique. Validation du rôle futur du pazopanib dans les GIST en tenant compte de ces résultats ? Enregistrement du pazopanib dans certaines indications basées sur les caractéristiques cliniques et biologiques (PK) des patients ? A suivre.

• Le ponatinib (Ariad) est possiblement toujours l’un des traitements de demain dans les GIST : puissant anti BCR-ABL (AMM dans les CML en phase blastique) anti-KIT, PDGFR, VEGFR, les IC50 de ce dernier se comparent toutes favorablement à l’imatinib et au sunitinib (ASCO 2013, Heinrich et al, abstract 10509). Le ponatinib est actif également sur la majorité des mutations acquises aux cours des traitements précédents, allant de l’exon 13 à l’exon 18 et se fixe également sur la forme inactive de KIT. Rappelons que les patients ayant une mutation initiale de l’exon 11 de KIT ont une Survie Sans Progression à 6 mois de 60% et une survie à 6 mois de 80%. Le bénéfice clinique est moindre dans la cohorte des GIST non mutés exon 11 avec une Survie Sans Progression à 6 mois de 39% et une Survie Globale à 6 mois de 71% (ASCO 2014, M. Heinrich et al, abstract 10506). Le ponatinib est particulièrement actif dans les GIST développant des résistances secondaires aux niveaux des exons 17 et 18 et ce sont justement les patients qui ont une mutation initiale au niveau de l’exon 11 de KIT qui développent ce type de mutations secondaires : 11/21 patients analysables par la technique de recherche des cellules tumorales circulantes (BEAming) ont des nouvelles mutations aux niveaux des exons 17-18 détectables dans le sang, contre seulement 1/11 patient du groupe des non exon 11 de KIT (M. Heinrich et al, abstract 10517). Sous l’effet du ponatinib, ces cellules tumorales circulantes diminuent ou disparaissent, réponse « sérique » corrélée à la réponse clinique, naturellement plus souvent observées dans le groupe des GIST mutés initialement au niveau de l’exon 11 de KIT.

• Le dovitinib (Novartis) est un puissant anti-KIT, PFGFR, VEGFR et FGFR ayant démontré une activité dans les GIST pré-traités (Br J Cancer 2013 ; 109 : 2309). Pas grand-chose cette année sur le dovitinib, juste une activité particulièrement marquée sur les GIST mutés au niveau de l’exon 9 de KIT dans des modèles précliniques de xenogreffes (YK Gebreyoannes et al, abstract 10532)

• Le binimétinib (MEK 162) : l’inhibition de MEK via le binimétinib synergise l’efficacité de l’imatinib en destabilisant la protéine ETV1, impliquée dans la survie des cellules de Cajal et des cellules de GIST (Ping Chi et al, abstract 10507) ; son association avec l’imatinib a donc été testée  dans une étude de phase Ib/II chez des patients multi-prétraités (médiane de trois lignes de traitement antérieur). Dix-huit patients inclus. La dose recommandée est de 400 d’imatinib et de 45 mg, deux fois par jour, de binimétinib. La dose limitante est l’élévation des CPK (toxicité de grade 3-4 chez 12/18 patients). Sur 15 patients évaluables, 5 patients ont présenté une réponse CHOI, 9 autres sont en stabilisation à 2 mois. La Survie Sans Progression n’est toujours pas atteinte !  Les analyses mutationnelles sont en cours. A suivre attentivement.

5. Pour  être définitivement complet dans la thématique GIST cette année à l’ASCO, à noter : 

Les GIST de l’œsophage sont rares (1% de tous les GIST), seuls 17 patients ont été individualisés dans 9 centres du groupe sarcome français sur 14 années : il s’agit d’une majorité de femmes, âge médian de 69 ans, majoritairement situés dans le bas œsophage, très souvent symptomatiques, 70 mm de taille médiane au diagnostic, biopsie lors de l’endoscopie. La majorité des GIST de l’œsophage sont porteurs d’une mutation dans l’exon 11 de KIT (82% des GIST analysés). L’imatinib a été donné en première intention dans la moitié environ des patients (tous répondeurs). Seuls la moitié des patients ont pu être opérés (énucléations pour une taille médiane de 4 cm,  œsophagectomies pour des tumeurs plus avancées (taille médiane de 10 cm). Il n’existe pas de classification histo-pronostique dans les GIST de l’oesophage, mais compte-tenu de la proximité du sphincter oesophagien, un traitement d’induction par imatinib suivi d’un traitement adjuvant (3 années au total d’imatinib) doit être considéré dans tous ces GIST localisés où la chirurgie est mutilante. Dans les petites GIST localisées une énucléation peut être discutée au cas par cas (Duffaud et al, abstract ).