ASCO 2014 : Extrait de "Sarcomes des tissus mous & GIST", Dr Axel Le Cesne - Gustave Roussy (Villejuif)

Les sarcomes/GIST ont fait l’objet de 5 séances entières et de sessions parallèles. Ces dernières sont toujours aussi riches en innovations et concepts thérapeutiques avec des résultats qui peuvent changer nos pratiques quotidiennes, aussi bien dans les GIST que dans les sarcomes.

Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) 

Quatorze ans après le traitement du premier patient par imatinib (Glivec®), l’engouement autour des GIST et du concept des thérapeutiques ciblées dans cette pathologie est toujours aussi intense. Les enseignements de cet ASCO 2014 sur les GIST peuvent se résumer de la façon suivante :

1. En situation adjuvante :

Pas de réactualisation cette année de l’étude pionnière ACOSOG américaine comparant une année d’imatinib à une année de placébo ni de l’étude germano-scandinave (SSG-AIO) présentée il y a trois ans en séance plénière (ASCO 2011, Joensuu et al, abstract n° 1) comparant une année à trois ans d’imatinib dans les GIST à haut risque de rechute, ni de l’étude EORTC présentée en 2013 (ASCO 2013, Casali et al, abstract 10500)., comparant deux années d’imatinib à une simple surveillance. Rappelons que l’étude germano-scandinave est venue modifier un standard thérapeutique, les GIST à risque significatif de rechute (risque intermédiaire et haut risque de récidive selon la classification de l’AFIP 2006) devant recevoir dorénavant un traitement adjuvant par imatinib, 400 mg/j, pendant une durée minimale de 3 ans. Une extension de l’AMM de l’imatinib (glivec®) a été obtenue aux Etats-Unis et en Europe en début d’année 2012.

Les oncologues américains sous-estiment (classification Miettinen utilisée) dans plus d’un tiers des cas le risque de rechute de leur patient dans un questionnaire envoyé à 109 oncologues et portant sur 506 patients opérés pour un GIST localisé (Guérin et al, abstract 10545). Cette sous-estimation atteint même 50% dans la population de GIST à haut risque de rechute. C’est dans le groupe des GIST situé en dehors de l’estomac, ou avec une tumeur comprise entre 5 et 10 cm ou avec un index mitotique compris entre 6 et 10 mitoses pour 50 grands champs que se trouvent les plus grandes discordances. En conséquence ces patients sont sous-traités (moins de 3 ans d’imatinib en adjuvant) et ces patients ont un taux de rechute significativement augmenté (p=0.028) par rapport à la population dont l’estimation exacte du risque rechute et le traitement adjuvant sont optimaux. L’évaluation initiale du risque de rechute est donc un moment déterminant dans la prise en charge des patients atteints de GIST localisé.

Une meilleure caractérisation phénotypique/génotypique des patients nous aidera certainement dans le futur à mieux définir les sous-groupes de patients devant bénéficier ou non d’un traitement adjuvant, et ce certainement pour une durée possiblement supérieure à 3 ans, car si un patient doit rechuter, il rechutera, quelque soit à priori la durée de l’imatinib (en tout cas pour une durée minimale de trois ans). Une méta-analyse de ces trois études adjuvantes (ACOSOG/SSG-AIO/EORTC) devra être effectuée et le statut mutationnel intégré aux cotés des classifications histo-pronostiques utilisées (NIH modifiée, Miettinen-Lasota). Ainsi l’âge (> 40 ans), le sexe des patients (hommes) et la nature de la mutation au niveau de l’exon 11 de KIT (délétion 557-558) sont des facteurs pronostics défavorables indépendants, à coté des paramètres classiques (site, taille, mitose), sur une série de 692 GIST opérés en Pologne (Rutkowski et al, abstract 10517). Les GIST ayant une délétion 557-558 de l’exon 11 de KIT rechutent aussi vite et fréquemment que les GIST ayant une mutation de l’exon 9 de KIT. Rappelons que d’après les résultats de l’étude BFR14, les patients qui présentent cette délétion sont ceux qui sont  le plus sensible à l’imatinib avec 43% de réponses complètes en situation tumorale avancée (ASCO 2013, Emile et al, abstract n°10542) : vers un traitement à vie en adjuvant dans ce groupe de patients (grande sensibilité de l’imatinib, prévention des résistances secondaires sur une maladie résiduelle minimale) ?

La recherche d’une signature moléculaire, non forcément reliée au statut mutationnel, est aussi une voie qui mérite d’être approfondie : ainsi l’étude espagnole portant sur 14 GIST intestinaux à haut risque de rechute ayant évaluée les dysrégulations des miRNAs par GeneChip miRNA Array d’Affimetrix (JA Lopez-Guerrero, abstract 10514) : les GIST présentant une dysrégulation de mir-550 et let-7^e sont les GIST qui rechutent le plus souvent. Nouvelle signature pour les GIST à risque intermédiaire de rechute ? Même son de cloche lorsque le miR-196 est hyper-exprimé dans une autre série de 40 patients opérés (JL Cuadra-Urteaga et al, abstract 10553).

2. En situation de rechute ou avancée : première ligne de traitement

Cette année, et pour la première fois depuis 10 ans, aucune actualisation ni communications nouvelles sur l’étude BFR14 close aux inclusions depuis Mai 2009 (434 patients inclus). Les patients longs répondeurs à l’imatinib et toujours non progressifs sous 400 mg aux alentours de leur 10^ème année de traitement devraient pouvoir bénéficier d’une nouvelle randomisation entre arrêt versus poursuite du traitement. Il ne s’agit pas d’un amendement à cette étude qui est close aux inclusions et au suivi mais d’une nouvelle étude qui pourrait inclure tous les patients (BFR14 et hors BFR14) arrivant à la dixième année de traitement

A propos des longs répondeurs à l’imatinib, une des deux études pionnières comparant 400mg à 800mg d’imatinib (SWOG S0033) a été réactualisée cette année (Demetri et al, abstract 10508) : sur les 695 patients inclus, 26% d’entre eux (180) sont toujours en vie 8 ans après leur inclusion, la survie globale estimée à 10 ans est de 22%. De façon intéressante, la moitié des patients longs survivants, pour qui l’information des traitements ultérieurs était disponible, était toujours sous imatinib au moment de cette analyse. La majorité d’entre eux ont une mutation de KIT au niveau de l’exon 11. A noter que 30% d’entre eux ont bénéficié d’un geste locorégional (chirurgie ou radiofréquence). Peut être que ces patients présentent-ils un polymorphisme génétique du cytochrome p450 particulier entrainant des concentrations plasmatiques d’imatinib supérieures ? Les patients porteurs du polymorphisme AA du gène ABCG2 421C>A ont en effet une PFS médiane à 5 ans de 93% vs 65% pour les variants CC/CA sur un série analysée de 209 patients traités par 400 mg d’imatinib (D.H Koo et al, abstract 10544)

3. GIST et mutations :

On ne peut plus se passer du statut mutationnel du GIST, lorsque l’on prend en charge un patient, en situation de rechute mais surtout en situation adjuvante (recommandations ESMO 2012) tant : 1) le bénéfice de l’imatinib sur la survie sans progression varie en fonction du statut mutationnel, 2) la fréquence des mutations insensibles est élevée dans les GIST localisés (mutation D842V de PDGFRa présente dans environ 20% des GIST gastriques opérés, 3) la durée optimale de l’administration de l’imatinib risque de s’allonger dans le temps dans les GIST à haut risque de rechute, 4) le nombre de TKIs à notre disposition dans les GIST avancés augmente dans le temps, tous avec leur particularité propre (actif on non sur les nouvelles mutations au niveau de la zone « ATP-binding pockets » ou de la zone « activation loop » de KIT, 5) la caractérisation devient de plus en plus complexe dans les GIST WT (sont-ils des authentiques GIST ?).

Ainsi la communication du groupe de Bologne qui décortique et démembre chaque année les GIST WT dont certains d’entre eux sont désormais appelés quadruple négatif : KIT négatif, PDGFRa négatif, SDHA/B négatif (donc complexe SDH fonctionnel) et KRAS/BFAF/NF1 négatif (M. Nannini et al, abstract 10513). Ces GIST peuvent exprimer en immunohistochimie KIT ou DOG1 et sont donc considérés comme des GIST mais sont-ils de vrais GIST ? Comment les traiter en situation adjuvante ? Vraisemblablement ces patients hautement sélectionnés et rares ne devraient pas bénéficier de l’imatinib en situation adjuvante ni d’ailleurs en situation avancée.

Sur des lignées cellulaires mixtes (à la fois sensible et résistante à l’imatinib), pouvant éventuellement se comporter comme chez l’homme lorsque des nodules de résistance secondaire (acquisition de nouvelles mutations secondaires) se développent au sein d’une métastase sensible à l’imatinib, l’équipe d’Essen a essaye d’établir un modèle de cinétique de croissance tumorale sous l’effet de l’imatinib en fonction du pourcentage progressivement croissante de cellules résistantes dans le temps (S Grunewald et al, abstract 10555). L’imatinib continue d’avoir un effet bénéfique lorsque la fraction cellulaire résistante reste minime mais pourrait avoir un effet délétère (croissance plus rapide) lorsque cette composante dépasse les 50% du volume cellulaire. Applicable et vérifiable chez l’homme ? A noter cette année aucune communication n’a porté sur la détection dans le plasma de cellules tumorales circulantes contenant le statut mutationnel du GIST en situation notamment de résistance à l’imatinib (l’équivalent de biopsies « liquides » et non endo-tumorales dont l’accessibilité dans les GIST avancés est délicate)

La nature des mutations secondaires a été recherchée de façon plus exhaustive sur 58 patients opérés ou biopsiés dans un contexte de progression tumorale sous imatinib mais également sous autres TKIs (P Hohenberger et al, abstract 10518) : les mutations secondaires sont pratiquement exclusivement ponctuelles (90%), le codon 654 de l’exon 13 (N=20) et les codons 820-822 de l’exon 17 de KIT (N=28) étant les mutations ponctuelles secondaires les plus fréquentes. Les secondes mutations au niveau de l’exon 13 sont exclusivement observées dans les GIST ayant initialement une mutation de l’exon 11 de KIT. De façon intéressante, le site initial du GIST semble influencer la nature de la mutation secondaire : les mutations au niveau de l’exon 17 (zone catalytique du récepteur) sont plus souvent observées dans les GIST non gastriques. Vers un traitement à la carte en cas de résistance secondaire sous imatinib en fonction du site initial du GIST ou en fonction de la connaissance du type de la mutation secondaire ? Sunitinib en cas de nouvelle mutation au niveau des exons 13 et 14 (tous avec une mutation initiale exon 11 de KIT, la grande majorité d’entre eux ayant une localisation gastrique initiale), regorafenib en deuxième ligne en cas de GIST non gastrique ayant en majorité une nouvelle mutation au niveau de l’exon 17 de KIT, résistant au sunitinib, ponatinib dans l’avenir (voire plus loin) ?

4. Inhibiteurs de tyrosine kinases au-delà de la première ligne thérapeutique : outre le sunitinib qui a obtenu une AMM en 2006 dans les GIST résistants/intolérants à l’imatinib, le regorafenib vient également d’obtenir son AMM en 3^ème ligne de traitement et va être commercialisé d’ici peu en France. Quoi de neuf cette année dans les « ibs » ?

• Le sunitinib (sutent®, Pfizer) : 20% (230 patients) des 1124 patients traités par sunitinib (post-AMM, schéma AMM) dans les différents centres européens et américains ont pu bénéficier d’une analyse mutationnelle (Reichardt et al, abstract 10549) :  la PFS et la survie globale des patients présentant initialement une mutation au niveau de l’exon 9 de KIT est significativement supérieure (12.3 et 26.3 mois) à celle des patients ayant une mutation de l’exon 11 de KIT (7 et 16.3 mois). A noter 19% de réponse objective (dont 2 réponses complètes) avec le sunitinib dans les GIST mutés exon 9 vs 6% dans les GIST mutés exon 11. Ces résultats confirment sur une plus grande échelle ce que nous savions déjà.
• Une nouvelle étude de phase I-II est actuellement en cours d’inclusion dans la population pédiatrique et de jeunes adultes (6-21 ans) à la recherche de la MTD dans une population dans 85% des cas porteurs de GIST WT et où l’IC50 du sunitinib in vitro est de 245 nmole/L contre 3.132 nmole/L pour l’imatinib. Premier palier de dose à 15 mg/M2 (schéma AMM) (Verschuur et al, abstract 10601).
• Le sunitinib donne une PFS médiane supérieure (10 mois) à celle observée (5 mois) sous imatinib lorsque la dose est doublée après une première progression sous 400mg d’imatinib (Vincenzi et al, abstract 10515). Il s’agit d’une étude non randomisée, le choix de l’une ou l’autre attitude dépendant du clinicien. Ces deux lignes de traitements en général données de façon séquentielle ne peuvent donc être comparées de façon individuelle (survie globale identique entre les 2 populations traitées). A noter que les patients présentant une délétion de l’exon 11 de KIT (la ou lesquelles ?) sont ceux qui bénéficient le plus de l’augmentation de dose de l’imatinib alors que la nature des mutations au niveau de ce même exon n’influence pas le devenir des patients sous sunitinib. L’étude de phase III qui comparait l’imatinib 800 au sunitinib a été arrêtée en raison d’un taux d’inclusion trop faible.

• Confirmation de l’activité du régorafenib (Bayer),  pan-tyrosine kinase inhibant KIT, PDGFR, FGFR, sur une cohorte de patients anglais (ATU) où 39% de réponses CHOI ont été observées des stabilisations prolongées également dans des GIST mutés au niveau de l’exon 9 de KIT ou D842V de PDGFR (Maruzzo et al, abstract 10551)

• Le ponatinib (Ariad) est peut être l’un des traitements de demain dans les GISTs : puissant anti BCR-ABL (AMM dans les CML en phase blastique) anti-KIT, PDGFR, VEGFR, les IC50 de ce dernier se comparent toutes favorablement à l’imatinib et au sunitinib (ASCO 2013, Heinrich et al, abstract 10509). Le ponatinib est actif également sur la majorité des mutations acquises aux cours des traitements précédents, allant de l’exon 13 à l’exon 18 et se fixe également sur la forme inactive de KIT. L’étude de phase II était attendue (Heinrich et al, abstract 10506) : 35 patients inclus, tous en 3 ou 4^ème ligne de traitement. Les patients ayant une mutation initiale de l’exon 11 de KIT ont un bénéfice clinique du ponatinib à 4 mois de 50% (dont 2 réponses partielles et une amélioration du PET chez tous les patients qui ont bénéficié de cette imagerie fonctionnelle). La PFS à 6 mois dans cette cohorte mutée exon 11 est de 60%, survie à 6 mois de 80%. Le bénéfice clinique est moindre dans la cohorte des GIST non muté exon 11 (27%), PFS et OS à 6 mois de 39% et 71% respectivement. A noter que certains patients qui ont bénéficié d’une recherche de cellules tumorales circulantes (BEAming) ont vu sous ponatinib une disparition des cellules tumorales présentant des mutations secondaires de KIT.  La toxicité du Ponatinib administré à 45 mg est le point clef de ce TKI : un possible décès toxique, rash (54%), fatigue (46%), myalgie (46%), céphalées (40%). L’étude avait été interrompue par la FDA fin 2013 en raison d’une incidence croissante des toxicités vasculaires (artérielles et veineuses) observées dans les CML en phase blastique (1 seul cas d’ischémie coronarienne dans cette série). Elles vont pouvoir être reprises. A noter que la toxicité hématologique du ponatinib est moindre dans la population GIST que dans les CML. A suivre.

• Le linsitinib : les GIST wild-type (WT) représentent 15% des GIST de l’adulte et 85% des GIST pédiatriques. La majorité d’entre eux hyper-expriment IGF1R liée à la perte de fonction de la succinate deshydrogénase (le plus souvent lié à une mutation dans le complex SDH). Une étude avec un anti-IGF1R (linsitinib, IC50 : 0.075 microM) était attendue dans cette population de GIST non mutée au niveau de KIT et PDGFR (Von Mehren et al, abstract 10507) : la population pédiatrique (<18 ans, ou triade de Carney ou Carney-Stratakis) devait avoir évolué sous imatinib et sunitinib et la population adulte (sans syndrome de prédisposition génétique) devait avoir évolué sous imatinib. Une réponse RECIST devait être obtenue sur les 20 premiers patients pour passer à la 2^ème étape : aucune réponse partielle (RECIST), même si deux patients ont eu une réponse métabolique (selon EORTC), 85% de maladie stabilisée (PFS à 9 mois de 55%). Les patients qui bénéficient le plus du linsitinib sont ceux qui sont SDHB déficients. Le taux sérique d’IGF1 augmente constamment sous traitement. L’efficacité des anti-IGF1R en Oncologie en générale reste à être démontrée ou une meilleure caractérisation des cibles impliquées dans la modulation des IGFR. L’inclusion par exemple d’une grande majorité de patients GIST WT ayant une fonction SDHB normale (SDH non muté et donc à priori sans hyper-expression d’IGF1R) pourrait expliquer ces résultats décevants…

• Le crenolanib : C’était l’un des scoops de l’ASCO 2011. Le crenolanib (CP-868596) inhibe de façon spectaculaire les lignées cellulaires transfectées avec les gènes mutés du PDGFRa, notamment le D842V totalement insensible à l’imatinib (IC50 étant de seulement 20 nM avec le crenolanib vs plus de 1000 pour l’imatinib, ASCO 2011, Heinrich et al, abstract n°10012). Quelques années plus tard les résultats cliniques sont décevants, non complètement publiés. Ces patients métastatiques à l’inclusion ont souvent un PET-scan initial négatif (maladie indolente, peu de cellules en division ?) (SUV médian de 8.2) et il existe une discordance entre l’imagerie fonctionnelle et l’imagerie conventionnelle : 2 réponses partielles au Pet à 1 mois mais une progression RECIST et une stabilisation au scanner (JM Matro et al, abstract 10546). La concordance entre ces deux examens est de seulement 42%. Le PET-Scan n’est pas un bon examen pour suivre l’efficacité des TKIs dans les GIST présentant la mutation D842V de PDGFRa.  Les résultats globaux de cette étude sont toujours attendus.

• Le dovitinib : puissant anti-KIT, PFGFR, VEGFR et FGFR ayant démontré une activité dans les GIST pré-traités dans une étude de phase II récente (Br J Cancer 2013 ; 109 : 2309), des marqueurs biologiques ont été analysés avant et après traitement (J1 C1 et J1 C2) (C Yoo et al, abstract 10550) : si de nombreuses cytokines s’élèvent de façon significative (IL8, FGF23, VEGF, VEGF-A, PIGF) entre le premier et le deuxième cycle de 28 jours, seule la diminution du récepteur soluble du VEGFR2 semble corrélée au devenir des patients (meilleure survie sans progression sous dovitinib en cas de diminution franche du sVEGFR2). Dans cette même étude, la présence de nouvelles mutations de KIT détectées dans le serum (BEAMing) est un facteur pronostique défavorable pour ces mêmes patients traités par le dovitinib).

5. Pour  être définitivement complet dans la thématique GIST cette année à l’ASCO, à noter : 

- Une étude fort intéressante sur la relation entre la survie sans progression et la survie globale dans les GIST métastatiques (I.O. Stillman et al, abstract 10557) : il existe une corrélation significative (0.912) entre ces deux paramètres évalués en régression linéaire sur 19 études publiées dans la littérature entre 1995 et 2013. Cette corrélation s’accentue avec la ligne de traitement : 0.518 pour la 1^ère ligne de traitement, 0.797 en 2^ème ligne, 0.702 en 3^ème ligne et plus. La survie sans progression peut être donc prise comme objectif principal dans les études randomisées dans les GIST pré-traités, un impact positif d’une nouvelle drogue sur la PFS ayant secondairement un impact significatif sur la survie globale des patients depuis la mise en route d’un traitement par imatinib

- Les GISTs de l’intestin grèle sont plus souvent symptomatiques au diagnostic (90% dont 8% de perforation digestive), plus souvent d’emblée métastatiques (26%), donnent plus souvent des métastases abdominales que hépatiques et la présence de calcifications endotumorales (22%) au diagnostic est un facteur de bon pronostic (A. D. Baheti et al, abstract 10547)

- Sans connaitre le statut mutationnel et uniquement sur l’aspect morphologique des GIST gastriques sur le scanner initial, on peut prédire le risque de rechute d’après la série du Dana Farber de Boston : 78% si la tumeur mesure plus de 10 cm, 60% si elles ont une bordure irrégulière (10% dans le cas contraire) et 45% en cas de couronne hyperdense à la périphérie tumorale (vs 8%). Ces trois paramètres sont des facteurs pronostiques indépendants (A.O’Neill et al, abstract 10548)

- On le sait depuis longtemps, l’incidence de nouveaux cancers dans la population GIST est accrue (avant ou après la découverte du GIST). Sur une série espagnole de 95 patients atteints de GIST, 19% (18 patients) d’entre eux ont développé un second cancer (A.Estival et al, abstract 10552) : 4 dans le colon, 4 cancers du sein, 3 cancers du rein, 2 cancers de l’oesophage, 2 lymphomes, 2 cancers de la vessie, 1 cancer de la surrénale, 1 cancer de la prostate, 1 cancer du pancréas, 1 cancer des cordes vocales et 1 oligodendrogliome. Dans 60% des cas le GIST s’est déclaré avant ces 2^èmes cancers avec un intervalle libre entre les 2 cancers de 53 mois.