ASCO 2013 : Utilisation du Ponatinib dans l'inhibition des mutations de kinases associées à la résistance thérapeutique des GIST.

Abstract n°10509

Auteurs : Michael C. Heinrich, Jonathan A. Fletcher, Rana Anjum, Cesar Serrano-Garcia, Sadanand Vodala, Sebastian Bauer, Ajia Town, Meijun Zhu, Yaoyu Ning, Grant Eilers, Diana Griffith, Janice Patterson, Arin McKinley, Frank Y Wang, Andrew P Garner, Victor M. Rivera; Portland VA Medical Center and Oregon Health and Science University Knight Cancer Institute, Portland, OR; Brigham and Women's Hospital/Harvard Medical School, Boston, MA; ARIAD Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA; Department of Medical Oncology, West German Cancer Center, University Hospital Essen, University Duisburg-Essen, Essen, Germany.

Contexte : Le ponatinib est un inhibiteur ciblant plusieurs tyrosines kinases démontrant une puissante activité pan-BCR-ABL et qui a récemment été approuvé dans le traitement des Leucémies Myéloïdes Chroniques (LMC) et du syndrome de Philadelphia positif. Le ponatinib inhibe également l’activité kinase de KIT. Environ 80% des GIST présentent des mutations primaires activatrices de KIT, la majeure partie de ces mutations survenant au niveau de l’exon 11. L’imatinib est approuvé en première ligne thérapeutique des GIST ; cependant les patients rechutent très fréquemment suite à l’acquisition de résistances secondaires localisées soit au niveau de la poche ATP de KIT ou au niveau de la boucle d’activation A. Le sunitinib est approuvé en seconde ligne de traitement des GIST mais ne se révèle pas efficace dans l’inhibition des mutations de la boucle A. Cette étude vise à explorer l’activité du ponatinib contre les principales mutations primaires et secondaires de KIT identifiées dans les GIST.  Méthodes : La sensibilité des mutations de KIT à la molécule a été définie en utilisant des cellules Ba/F3 modifiées arborant des formes mutées de l’exon 11 de KIT avec ou sans poche ATP ou mutations de la boucle A. Les capacités du ponatinib, de l’imatinib, du sunitinib et du regorafenib à inhiber la viabilité et/ou l’activité kinase de KIT ont été comparées en utilisant ce système ainsi qu’un système isogénique de cellules CHO. Nous avons aussi profilé ces mêmes drogues en utilisant une palette de lignées cellulaires de GIST, incluant des lignées cellulaires présentant des mutations secondaires de KIT résistantes à l’imatinib. Résultats : Dans les systèmes in vitro, le ponatinib inhibe très efficacement les kinases mutées de KIT au niveau de l’exon 11, avec un IC50 de <30nM. Le ponatinib inhibe également toute une série de mutations secondaires de KIT, incluant les multiples kinases mutant au niveau de la boucle A. Le ponatinib induit une régression tumorale substantielle dans les modèles de tumeur Ba/F3 exprimant une mutation de KIT au niveau de l’exon 11 avec ou sans mutation de la boucle A (D816H). Sur des lignées cellulaires de GIST, le ponatinib inhibe la viabilité de celles présentant une mutation primaire du KIT au niveau de l’exon 11, ainsi que des mutations secondaires de manière plus efficace que l’imatinib, le sunitinib ou le regorafenib. De manière importante, chez les patients ayant reçu une dose quotidienne de 45mg de ponatinib, les concentrations plasmatiques obtenues sont vouées à mener à l’inhibition de toutes les mutations de KIT testées avec une possible exception de la V654A. Conclusions : Le panotinib inhibe la majorité des kinases mutées de KIT cliniquement pertinentes et possède un plus large spectre d’activités, comparé à l’imatinib, au sunitinib et au regorafenib. Au vu de ces données,  une étude de phase II évaluant le ponatinib chez les GIST résistants vient d’être lancée.

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