Auteur(s) : Maria A. Pantaleo, Annalisa Astolfi, Milena Urbini, Valentina Indio, Margherita Nannini, Maristella Saponara, Cristian Lolli, Maria Caterina Pallotti, Anna Mandrioli, Lidia Gatto, Guido Biasco; Seragnoli Department and GIST Study Group, Université of Bologne, Bologne, Italie ; Centre interdépartemental de la recherche sur le Cancer, Bologne, Italie ; Centre Interdepartmental de la recherche sur le Cancer “G. Prodi,” Université de Bologne, Bologne, Italie; Biocomputing Group, Départment de Biologie, Université de Bologne CIRI-Santé Science et Technologie, Bologna, Italie ; Université de Bologne, Bologne, Italie.
Contexte : Dans les GIST, les mutations des récepteurs de KIT et PDGFRA sont les événements oncogénétiques de la maladie mais aussi les cibles de thérapies moléculaires. Parmi les mutations de PDGFRA, la mutation D842V sur l'exon 18 confère une résistance à l'imatinib aussi bien in vitro qu'in vivo. Les techniques de séquençage nouvelle génération seraient en mesure de réaliser une dissection complète de toutes les mutations somatiques et de tous les réarrangements génomiques possibles afin de pouvoir identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour cette population de patients. Méthodes : Cinq patients avec un GIST gastric ont été analysés (3 M, 2 F; moyenne d'âge 65,5 ans, fourchette : 51-77 ans). La taille des tumeurs allait de 3 à 15 cm, Indice mitotique < 2 et 8 /50 HPF. Aucun patient ne présentait de métastase. L'analyse de KIT et de PDGFRA a révélé une mutation D842V sur l'exon 18 de PDGFRA chez l'ensemble des patients. Le séquençage de tout le transcriptome a été réalisé en utilisant la plateforme Illumina HiScanSQ selon une stratégie "paired-end" (75x2). Après la réalisation des contrôles de qualité, les lectures courtes ont été cartographiées à l'aide du pipeline Tophat-Bowtie contre le génome humain de référence (HG19). Les variations, telles que les variantes à nucléotide unique et les InDels, étaient nommées par SNVMix2 (un logiciel adapté à la découvertes de variantes à nucléotide unique dans les échantillons tumoraux) mettant en oeuvre une procédure de filtrage précise développée dans notre laboratoire. Deux prédicteurs de la mutabilité au niveau de la protéine (SNPs&GO et Provean) ont été utilisés afin de prioriser la variation émergente. Résultats : Un moyenne de 206 variantes codantes non-synonymes ont été mises en évidence dans les cinq échantillons, environ 30% d'entre eux ont été prédits comme délétères avec au moins un prédicteur. En plus de la mutation D842V du PDGFRA, les cinq patients présentaient tous d'autres mutations sur différents récépteurs de tyrosine kinases, tels que FGFR4 et DDR2. De plus, 3 des 5 patients présentaient des mutations sur des membres de la sous-famille de MDR/TAP impliqués dans la résistance à plusieurs thérapies, en particulier au niveau des gènes ABCB1, ABCB4 et ABCB6. D'autres mutations ont été identifiées sur les voies de signalisation hedgehog et MAPK et sur le complexe SWI/SNF de remodelage de la chromatine. Conclusions : De nouveaux événements moléculaires ont été identifiés dans les GIST présentant une mutation D842V du PDGFRA. Ces données devraient être validées dans de plus larges séries de patients et le rôle de ces mutations comme cibles thérapeutiques potentielles devraient être davantage exploré.
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