ASCO 2012 : Extrait de "Sarcomes des Tissus Mous & GIST" - Dr Axel Le Cesne, Institut Gustave Roussy (Villejuif)

Les sarcomes/GIST ont fait l’objet de 5 séances entières et de sessions parallèles. Ces dernières sont toujours aussi riches en innovations et concepts thérapeutiques avec des résultats qui peuvent changer nos pratiques quotidiennes, aussi bien dans les GIST que dans les sarcomes.

Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)

Douze ans après le traitement du premier patient par imatinib (Glivec®), l’engouement autour des GIST et du concept des thérapeutiques ciblées dans cette pathologie est toujours aussi exceptionnel. Les enseignements de cet ASCO 2012 sur les GIST peuvent se résumer de la façon suivante :

1. En situation adjuvante :

Pas de réactualisation cette année de l’étude germano-scandinave (SSG-AIO) présentée l’année dernière en séance plénière (ASCO 2011, Joensuu et al, abstract n° 1), puis à l’ESMO 2011. Cette étude comparait une année à trois ans d’imatinib dans les GIST à haut risque de rechute (400 patients). La survie sans récidive et la survie globale étaient significativement augmentées dans le groupe de patients ayant reçu 3 années de traitement. Cette étude est venu modifier un standard thérapeutique, les GIST à risque significatif de rechute (risque intermédiaire et haut risque de récidive selon la classification de l’AFIP 2006) devant recevoir dorénavant un traitement adjuvant par imatinib, 400 mg/j, pendant une durée minimale de 3 ans. Une extension de l’AMM de l’imatinib (glivec®) a été obtenue aux Etats-Unis et en Europe en début d’année 2012.

Environ 20% des patients inclus dans cette étude présentait un GIST ayant développé une rupture tumorale avant ou pendant l’acte opératoire. Ces patients doivent être considérés comme des patients métastatiques d’emblée et recevoir de l’imatinib jusqu’à résistance, intolérance ou refus du patient: En excluant ces patients de l’analyse statistique, les résultats rapportés ci-dessus demeurent identiques (données non publiées). Ces patients ne représenteraient que 8% des patients inclus dans l’étude européenne comparant deux années d’imatinib à une simple surveillance (Hohenberger et al, abstract 10096)

Rappelons que les courbes de survie sans récidive sans parallèles dans les 2 bras thérapeutiques (SSG-AIO), uniquement déplacées dans le temps d’un intervalle lié à la durée de la prise de l’imatinib plus 6 mois environ (le temps de développer une progression RECIST sur une imagerie conventionnelle). Ces constatations sous-entendent que l’imatinib ne permet que de retarder la rechute mais ne l’empêche pas.

Une meilleur caractérisation phénotypique/génotypique de ces patients nous aidera certainement dans le futur à mieux définir les sous-groupes de patients devant bénéficier d’un traitement adjuvant, et ce certainement pour une durée possiblement supérieure à 3 ans, car si un patient doit rechuter, il rechutera, quelque soit à priori la durée de l’imatinib (en tout cas pour une durée minimale de trois ans. Une méta-analyse de toutes les études adjuvantes (ACOSOG/SSG-AIO/EORTC) terminées et/ou en cours d’analyse devra être effectué pour identifier surtout les patients pouvant ne pas bénéficier d’un traitement adjuvant possiblement inutile : les GIST ayant une mutation 842V de PDGFR en font partie. Dans la mesure où environ 20% des GIST de l’estomac présente cette mutation ponctuelle totalement dépourvue de la moindre sensibilité in vitro et in vivo, la recherche du statut mutationnel va devenir obligatoire dans les futures recommandations européennes publiées prochainement (ESMO). Les patients qui bénéficient le plus d’un traitement adjuvant par imatinib sont les patients porteurs d’une altération génétique de l’exon 11 de KIT (deux/tiers des patients). Il est encore trop tôt pour statuer définitivement sur les GIST WT (en cours de démembrement moléculaire) et les GIST ayant une mutation de l’exon 9 (problème de dose ?)

Actuellement, si l’on se base sur le reGISTry américain ayant collecté des informations sur 1226 patients pris en charge outre altlantique (GIST localisé dans 83% des cas, d’emblée métastatique dans 17% des cas) et traités selon « la vraie vie », seul 8% d’entre eux ont bénéficié d’une analyse mutationnelle (Trent et al, abstract 10088). Il y a donc du travail ! Peut-on prescrire du trastuzumab en adjuvant d’un cancer du sein sans analyse du statut HER2 ? Il en sera de même dans les GIST localisés.

Par ailleurs, la durée d’administration de l’imatinib (12 versus plus de 24 mois), dans la pratique courante aux US (248 oncologues) ne dépend pas uniquement des paramètres énumérés ci-dessus, mais également du sexe du patient (durée plus courte chez l’homme), antécédents cardio-vasculaires, de l’âge (durée plus longue chez les jeunes), tolérance et soucis économiques). Les recommandations peuvent être élaborées, suggérées, conseillées mais par forcément suivies….

La communauté scientifique est toujours en attente des résultats de la dernière étude adjuvante (EORTC) non encore rapportée (908 patients inclus dont environ 50% de patients ayant un GIST à risque intermédiaire de rechute) : en attendant, un comité de chirurgien ayant participé à cette étude s’est intéressé à la qualité du recueil des données concernant l’exérèse initiale de ces GIST localisés (Hohenberger et al, abstract 10096) : 77% de concordances entre la description de l’acte opératoire et le remplissage des CRFs avec 4 items/19 recueillis particulièrement critiques. Le recueil de tous les évènements d’ordre chirurgicaux est bien entendu primordial pour mieux évaluer l’intérêt d’un éventuel traitement, à coté des paramètres biologiques/histologiques connus.

2.  En situation néoadjuvante :

il s’agit d’une situation relativement rare, les GIST localisés étant le plus souvent opérés et les GIST localement avancés, le plus souvent à haut risque de récidive, ayant déjà des métastases au diagnostic (visibles radiologiquement ou infra-cliniques révélées par l’imatinib). Ces situations tumorales doivent se discuter systématiquement au cas par cas dans un comité pluridisciplinaire Si l’imatinib en situation d’induction doit être impérativement discuté avant une intervention chirurgicale, c’est devant un GIST rectal/oésophagien où la préservation sphinctérienne est primordiale et si l’imatinib administrée à visée cytoréductrice permet une diminution significative de l’importance du geste chirurgical. Ce sont ces types de patients (41) qui ont été inclus dans une étude (Apollon) de phase II allemande (Hohenberger et al, abstract 10031) : taille médiane au diagnostic 10.8 cm, 34/41 patients ont pu être opéré après une durée médiane d’imatinib de 200 j (6 mois environ), chirurgie R0 chez 30/34 patients, taux de survie sans récidive à 3 ans de 85%. A noter que : 1) deux patients ont du être opéré plus rapidement dans un contexte de progression tumorale, 2) découverte de métastases au moment de l’acte opératoire chez seulement 2 patients et 3) l’imatinib n’était pas repris en post-opératoire malgré le risque élevé de ces patients si l’on tient compte uniquement de la taille tumorale au diagnostic. Un suivi plus long est indispensable pour mieux évaluer l’impact de 6 mois d’imatinib seule en situation néo-adjuvante sur le devenir à long terme de ces patients.

Les volumineuses lésions primitives gastriques refoulant les organes adjacents  sont à haut risque de récidive par définition quelque soit la classification retenue, et ce, pour la simple et bonne raison que ces patients ont souvent d’emblée des métastases au diagnostic, non forcément visibles  sur une imagerie conventionnelle. Pas moins de 29% des patients présentant un GIST localement avancé et nécessitant une chirurgie imposant la résection de un ou plusieurs organes de voisinage ont des métastases découvertes lors de la laparotomie (Ganai et al, abstract 10090). Ces constatations expliquent une nouvelle fois pourquoi 3 années d’imatinib en situation adjuvante ne suffisent pas pour éviter une éventuelle récidive.

3. En situation de rechute ou avancée :

3.1 L’étude BFR14 close aux inclusions depuis Mai 2009 (434 patients inclus) apporte comme chaque année depuis 9 ans maintenant de nouvelles pierres à l’édifice bâti en 2002. Quoi de neuf cette année dans cette étude académique?

1) Une des deux communications cette année s’est intéressée aux patients randomisés dans les bras arrêts après 1, 3 et 5 années d’imatinib tout en réactualisant les données des patients randomisés (Bertucci et al, abstract 10095) : les PFS médianes des patients randomisés dans les bras arrêts de l’imatinib sont de 7, 9 et 18 mois versus 29, 60 mois et non atteinte pour les patients randomisés dans les bras poursuite après 1, 3 et 5 années d’imatinib. Les éléments nouveaux cette année sont l’augmentation du nombre d’évènements dans le bras arrêt à 5 ans avec plus de recul que l’année dernière (10 rechutes sur 14 patients) mais également 2 rechutes sur 13 patients dans le bras poursuite (aucun l’année dernière). L’analyse des 71 patients ayant arrêté l’imatinib montre que tous les patients sauf un qui avaient une masse tumorale résiduelle au moment de la randomisation ont progressé et que les 6 autres patients toujours non progressifs au moment de l’analyse avaient tous, soit une maladie résiduelle excessivement faible à l’inclusion (exérèse du GIST primitif et des métastases synchrones), soit ont bénéficié d’une exérèse chirurgicale avant la randomisation et étaient donc considérés en rémission complète avant l’arrêt de l’imatinib. Si l’on veut réellement tenter d’arrêter l’imatinib en situation métastatique, il faut reconsidérer l’apport des traitements loco-régionaux (chirurgie, radio-fréquence) dans la prise en charge de ces patients, peut-être pas dans les premières années suivant la mise en route de l’imatinib mais au contraire chez des patients ayant de longues années de contrôle tumoral sous glivec®, chez des patients ayant des lésions tumorales résiduelles de petit volume contenant des cellules tumorales persistantes et quiescentes. Un debulking inital des métastases (réduction chirurgicale de plus de 75% du volume tumoral) ne modifie pas en effet le devenir de ces patients métastatiques et l’imatinib doit demeurer le traitement de choix de ces patients en première ligne de traitement (An et al, abstract 10093).

2) L’étude BFR14 étant close aux inclusions depuis 3 ans maintenant, une analyse de la cohorte entière des 434 patients a été effectuée. Deux messages clefs : la PFS médiane est de pratiquement 30 mois (Perol et al, abstract 10097) soit 6 à 10 mois supérieures aux études pionnières initiales et la survie globale médiane est de 75.9 mois, également 1 an et demi supérieure aux études précédentes (étude B2222). L’inclusion de patients ayant des vrais GIST (très peu de faux GIST comme dans les études initiales) ne développant donc plus de résistances primitives sous imatinib (5 à 10% initialement) et avec des masses tumorales certainement plus faibles qu’à l’aube de l’avènement de l’imatinib dans les GIST, expliquent certainement ces résultats. Ces derniers doivent désormais servir de mètre étalon pour l’élaboration des futures hypothèses statistiques des études à venir. Un bon état général et le fait d’être une femme influencent significativement la survie sans récidive et la survie globale. Cette analyse n’a qu’un seul bémol : l’absence du statut mutationnel dans l’analyse multivariée. Elle va suivre…..

3.2 Imatinib et pharmacocinétique : une communication a porté sur ce sujet et pour la première fois sur la pharmacocinétique de l’imatinib administré à la dose de 800 mg par jour, après un échappement à 400 mg (Yoo et al, abstract 10085) : 66 patients ont été traités par ces fortes doses, 6% de réponse objective, 48% de maladie stabilisée, PFS médiane de 4.2 mois, survie médiane de 38 mois. La concentration minimale d’imatinib plasmatique dans cette série est de 3552 ng/ml +/- 1540 (soit un taux étonnement haut). Aucune corrélation de ces taux avec la réponse et la survie, par contre les patients développant des toxicités de grade ¾ se retrouvent dans les percentiles supérieurs.

            Les patients ayant une augmentation du volume globulaire moyen (>10%) de leurs globules rouges après 3 mois de traitement par imatinib ont une survie sans récidive supérieure (médiane 34 mois) à ceux dont le VGM ne varie pas (médiane 24 mois) (Constantidinou et al, abstract 10086) : influence de l’imatinib sur les cellules érythroides médullaires ? Corrélation avec l’imatidinémie plasmatique ? Influence d’une vitamine B12 déficiente chez les patients gastrectomisés ? Quoiqu’il en soit, il s’agit d’un marqueur simple à suivre.

4. GIST et mutations :

On ne pourra plus donc se passer dans un avenir proche du statut mutationnel du GIST, lorsque l’on prendra en charge un patient, en situation de rechute mais surtout en situation adjuvante tant :

1) le bénéfice de l’imatinib sur la survie sans progression varie en fonction du statut mutationnel (voire chapitre adjuvant),

2) la fréquence des mutations insensibles est élevée dans les GIST localisés

3) la durée d’administration de l’imatinib s’allonge dans le temps. Pas de grande scoop cette année dans le chapitre des mutations dans les GIST mais plutôt dans le groupe de patients n’ayant justement pas de mutation de type KIT ou PDGFR appelés GIST sauvage ou « Wild type » (WT) et représentant 14% de tous les GIST. Deux communications sur le sujet :

- Ces GIST ont une perte d’expression de l’hémisuccinate déshydrogénase B (SDHB) en IHC chez 100% des GIST WT testés associés dans 40% des cas à une perte également se la SDHA systématiquement liée à une mutation du gène de la SDHA (ce qui n’est pas le cas de la SDHB retrouvée mutée dans quelques rares cas ou la perte de la SDHB est observée). Par IHC il est ainsi donc aisé de rechercher une mutation de la SDHA en routine (Wagner et al, abstract 10029).

- Un groupe italien a séquencé 27 GIST WT sur la majorité des 15 exons du gène SDHA et les 8 exons du gène SDHB (Nannini, abstract 10087) : une mutation de la sous-unité A du gène SDH a été retrouvé dans 18% des cas analysés (avec des nouvelles mutations jusque là non décrites) et une mutation de la sous-unité B à une seule reprise sur 18 GIST analysés.

Vers des traitements spécifiques dans ces GISTs ? Les GIST WT sur-expriment IGF1R, on le sait depuis quelques années : à quand des phases II testant des anti-IGF1R dans cette population hétérogène de patients ?

4) Y a-t-il de la place pour tester en première ligne de traitement en situation tumorale avancé (GIST localement avancés et/ou métastatiques) des inhibiteurs tyrosines kinases autres que l’imatinib?

Deux communications ont porté sur le sujet cette année :

- Le dasatinib (Sprycel®, BMS), pan anti-tyrosine kinase (KIT, PDGFR, SRC et BCR-ABL) a été testé dans une étude de phase II, coordonnée par le SAKK, chez 47 patients vierges de tout traitement (Montemurro et al, abstract 10033) à la dose initiale de 70 mg deux fois par jour en continu: si le taux de réponse métabolique (RC/RP) est relativement satisfaisant sur le premier PET-scanner à un mois (72%), la médiane de survie sans progression de 11.1 mois laisse penser qu’il sera difficile de le comparer dans une étude randomisée à l’imatinib. Maintenant, il sera très intéressant de réactualiser les données de survie car il est possible que ces 11 mois de PFS puissent s’additionner aux autres PFS des « ibs » successifs et donner ainsi une survie encore plus prolongée par rapport aux patients ne recevant pas cette ligne thérapeutique. Dans la mesure où certains patients répondent rapidement et longtemps au dasatinib, il sera très utile d’attendre les résultats des analyses mutationnelles et de les corréler au suivi des patients. Rappelons que des réponses avaient été rapportées l’année dernière chez des patients porteurs de la mutation D842V de PDGFR dans une étude de phase II testant le même schéma thérapeutique dans les GIST prétraités (ASCO 2011, Trent et al, abstract n°10006). L’effet secondaire majeur du dasatinib réside en la survenue d’épanchements pleuraux, parfois symptomatiques et invalidants (11%) et nécessitant l’interruption et/ou une réduction des doses. Corrélation avec les répondeurs ?

- Rapportée initialement en 2009, l’étude de phase II testant le masitinib (AB1010, ABscience) chez 29 patients porteurs de GIST avancés vierges de tout traitement a été réactualisée cette année (Le Cesne et al, abstract 10089). Plus puissant inhibiteur de KIT in vitro que l’imatinib et premier anti-tyrosine kinase administré en fonction du poids du patient (7.5 mg/m2) les résultats se comparent favorablement à l’imatinib même s’il est toujours délicat de comparer une petite étude de phase II à des études de phase III: PFS médiane de 41 mois et survie médiane de 65 mois. Pas ou peu de toxicité à long terme. Une étude randomisée est actuellement en cours comparant en première ligne le masitinib et l’imatinib (100/222 patients inclus). A suivre...

5. Dans la guerre des inhibiteurs de tyrosine kinases possiblement efficaces au-delà de la première ligne thérapeutique, seul le sunitinib a obtenu à ce jour une AMM en 2006 dans les GIST réfractaires/résistants/intolérants à l’imatinib. Quoi de neuf cette année dans les « ibs » ?

• C’est l’une des 2 communications orales dans le domaine cette année, l’étude randomisée de phase II comparant le masitinib (12 mg/kg) au sunitinib (50 mg/m2 4sem/6) chez des patients progressant sous imatinib (400 ou 800 mg) (Adenis et al, abstract 10007). Il s’agit d’une petite étude de phase II de 44 patients en théorie non comparative mais forcément comparée: si la PFS médiane est similaire dans les 2 bras thérapeutiques (3.7 mois pour le masitinib, 3.8 mois pour le sunitinib), les patients ayant reçu le masitinib ont une survie significativement allongée (médiane non atteinte) par rapport aux patients randomisés dans le bras sunitinib (médiane 16 mois). Ce bénéfice pourrait être expliqué par le fait que la majorité des patients ayant secondairement progressé sous masitinib ont reçu du sunitinib (17/20 patients) offrant ainsi une ligne de traitement supplémentaire aux patients randomisés dans le bras masitinib (pas de cross over dans l’autre bras). Le masitinib est nettement mieux toléré que le sunitinib avec un taux de d’effets secondaires indésirables significativement diminué. Une étude de phase III confirmatoire (avec comme objectif principal la survie globale) va débuter prochainement. A noter que la durée médiane d’administration de l’imatinib avant la randomisation dans cette étude est d’environ 30 mois (32 mois dans le bras masitinib et 28 mois dans le bras sunitinib soulignant une nouvelle fois que la durée médiane de survenue des résistances secondaires sous imatinib est désormais de 30 mois dans les séries plus récentes portant sur des GIST avancés et non plus de 18-24 mois des études pionnières initiales.

• L’autre scoop de l’ASCO cette année, le regorafenib (Bayer 73-4506), nouveau pan-tyrosine kinase inhibant KIT, PDGFR, FGFR, VEGFR1, 2, 3 et B-RAF de chez Bayer va certainement venir renforcer l’arsenal thérapeutique dans les mois ou année qui viennent. La phase II (160 mg/j 3 sem/4)  présentée l’année dernière chez 34 patients (ASCO 2011, George et al, abstract n°10007) rapportait une des survies sans progression les plus élevées jamais obtenues dans des GIST résistants à l’imatinib et au sunitinib. La phase III ® comparant le regorafenib à un placébo était très attendue (Demetri et al, abstract 10008 LBA)  et l‘histoire se répète dans le temps. L’étude a été bouclée en 6 mois, 199 patients inclus dans le monde (randomisation 2 :1, regorafenib 133 patients, placébo 66patients, 21% des patients avaient même reçu du nilotinib en 3ème ligne thérapeutique. Bénéfice clinique 52.6% (9% dans le bras placébo) mais seulement 4.5% de réponse partielle, la PFS médiane est de 4.8 mois vs 0.9 mois (p<0.0001), hasard ration à 0.27, 85% des patients ont bénéficié du crossing over en cas de progression, même bénéfice du régorafenib pour ces patients, pas de différence attendue sur la survie globale (tendance, 0.19), PFS médiane non encore atteinte. Les trois effets secondaires les plus marquants sont le syndrome main-pied, 19.7% de grade 3, l’hypertension artérielle, 22% de grade 3 et la diarrhée (5.5% de garde 3). Le bénéfice du regorafenid se voient dans toutes les analyses par sous-groupes y compris dans les GIST ayant une mutation de KIT au niveau de l’exon 9. Vers un traitement en première ligne ?

• Le sunitinib (sutent®, Pfizer) : aucune communication sur le sujet cette année

• Le panobinostat, inhibiteur de la déacétylation des histones a été testé en association avec l’imatinib (dose fixe de 400 mg) dans les GIST avancés lourdement prétraités (dont imatinib et sunitinib) (Bauer et al, abstract 10032) : administré à dose croissante à partir de 20 mg trois fois par semaine, la dose maximale tolérée est à 30 mg (thrombocytopénie), dose maximale conseillée à 20 mg avec quand même troubles digestifs importants. Une réponse métabolique mineure sur 12 patients, durée médiane de l’administration : 6 semaines. Peu encourageant.

• Plus intéressant une éventuelle association de l’imatinib avec un inhibiteur de PI3 kinases (Van Looy et al, abstract 10030) de type BEZ235 qui entraine des régressions tumorales (effet synergique) dans des modèles de xénogreffes murins. Premiers essais chez l’homme bientôt.
  
   

6. Pour  être définitivement complet dans la thématique GIST

Cette année à l’ASCO, à noter : 

- Une analyse du devenir de 110 patients présentant un GIST duodénal localisé (moins de 5% de l’ensemble des GISTs) (Huynh et al, abstract n°10078) : douleurs abdominales, anémie et hémorragie digestive sont les principales modes de découverte de ces GISTs situés pour un tiers des cas au niveau de D2 et un autre tiers au niveau de D3/D4, la taille médiane au diagnostic est de 5 cm et 30/36 de ces GIST ont une mutation de l’exon 11 de KIT (seulement 2/36 mutations de l’exon 9 de KIT).. La survie globale à 6 ans est de 89% et la survie sans récidive de 36.5%. L’index mitotique et la taille tumorale sont les deux facteurs pronostiques les plus puissants corrélant à la rechute (représentés dans la classification de Miettinen). Les GIST duodénaux n’ont pas un pronostic plus défavorable que les autres et les indications de l’imatinib (induction et/ou adjuvant) sont les mêmes que pour les autres GIST.