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ASCO 2011 (POSTER SESSION): Sorafenib chez des patients présentant un GIST métastatique résistants à l’imatinib et au sunitinib : résultats définitifs d’une étude de phase II

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Auteurs : Consortium de l'université de Chicago : H.L. Kindler, N.P. Campbell, K. Wroblewski, R.G. Maki, D.R. D’Adamo, W.A. Chow, D.R. Gandara, C.R. Antonescu, W.M. Stadler, E.E. Vokes.

Contexte : Les options thérapeutiques qui s’offrent aux patients atteints de GIST avancés développant une résistance à l’imatinib et au sunitinib se révèlent limitées. Le sorafenib inhibe les récepteurs tyrosines kinases de KIT, VEGFR , PDGFR-β et BRAF. Dans les modèles pré-cliniques de GIST, le sorafenib inhibe plusieurs mutations impliquées dans les mécanismes de résistances secondaires, comprenant les ATP binding pocket résistantes à l’imatinib et l’activation des mutations résistantes à l’imatinib et au sunitinib (Heinrich, proc ASCO 2009).

Méthodes : Nous avons réalisé une étude multicentrique de phase II évaluant le sorafenib chez les patients GIST KIT positif ayant progressé sous imatinib, confirmée selon les critères RECIST. Après l’autorisation sur le marché du sutent dans les GIST par la FDA, l’étude a secondairement imposé une progression de la maladie après résistances successives à l’imatinib et au sunitinib. Les patients recevaient 400mg de sorafenib administré par voie orale deux fois par jour.

• Objectif primaire : Taux de réponse objective.

• Objectifs secondaires : toxicité, Survie sans progression, survie globale.

L’étude a été menée en deux temps selon la méthode Simon minimax :

1ère étape : 18 patients résistants à l’imatinib et au sunitinib inclus.

Si au moins 1 réponse objective était constatée parmi les premiers 18 patients, inclusion de 14 patients supplémentaires pour la seconde étape de l’analyse.

2ème étape : Si au moins 4 réponses objectives étaient observées parmi ces 32 patients, l’étude pouvait alors être considérée comme positive

Résultats : 38 patients (6 résistants à l’imatinib et 32 résistants à l’imatinib et au sunitinib), provenant de 6 centres, ont été inclus entre juin 2006 et septembre 2009. Caractéristiques des patients : hommes (55%), médiane d’âge de 57 ans (42-85), état général (selon échelle ECOG) : 0 (47%), 1 (47%), 2 (5%), métastases hépatiques (74%) ; résistance primaire au traitement (progression dans les 6 premiers mois) : imatinib (3%), sunitinib (61%). Mutations initiales : exon 11 (65%), exon 9 (15%), PDGFRa (4%). Médiane de cycles administrés : 4 (1-40). Quarante deux pour cent des patients ont reçu le sorafenib pendant plus de 6 mois et 26% en ont reçu pendant plus d’un an. Réductions de dose effectuées dans 61% des cas. Réponse Partielle : 13% (1 patient résistant à l’imatinib et 4 résistants à l’imatinib et au sunitinib). Stabilisations de la maladie : 55% (3 patients résistant à l’imatinib et 18 résistants à l’imatinib et au sunitinib). Le taux de contrôle de la maladie (Réponses partielles + stabilisations) est de 68%. Survie : Médiane de survie sans progression : 5.2 mois (95% CI 3.4-7.4). Médiane de survie globale : 11.6 mois (95% CI 8.8-14.3) ; la survie globale à 1 an est de 50% et à 2 ans de 26%. Trente deux pour cent des patients présentant une résistance primaire à l’imatinib et au sunitinib ont obtenu une réponse partielle ou une stabilisation de leur maladie supérieure ou égale à 6 mois sous sorafenib. Toxicités de grades 3-4 (% de patients) : syndrome main-pied (45%), hypertension (21%), diarrhées (8%), hypophosphatémie (8%), hémorragies digestives (5%), thromboses (3%), perforation digestive (3%), hémorragies intra-cranienne (3%).

Conclusions : Le sorafenib a une activité incontestable sur les GIST résistants à l’imatinib et au sunitinib, avec un taux de contrôle de la maladie de 68%. Un contrôle prolongé de la maladie est possible, même chez les patients ayant une résistance primaire au sunitinib. Les guidelines du NCCN recommendent désormais le sorafenib comme option thérapeutique dans les GIST réfractaires à l’imatinib et au sunitinib. Bien que cet agent soit bien toléré, une réduction de dose est souvent nécessaire. Une étude plus approfondie du sorafenib dans les GIST est donc parfaitement justifiée.

Etude subventionnée par le NCI : N01-CM-62201