ASCO 2007 : Extrait de "SARCOMES et GIST" - Dr Axel Le Cesne

Sept ans après le traitement du premier patient par imatinib (Glivec®), l’engouement autour des GIST est toujours aussi exceptionnel avec désormais des sessions entières sur cette pathologie pourtant rare.

Tumeurs stromales (GIST)

Les résultats de plusieurs études étaient cette année attendus avec impatience. Les enseignements de cet ASCO 2007 sur les GISTs peuvent se résumer de la façon suivante :

· Le 12 avril 2007, un communiqué de presse du NCI rapportait les résultats préliminaires de l’étude ACOSOG Z9001 posant la question de l’intérêt de l’imatinib en situation adjuvante après l’exérèse d’un GIST de plus de 3 cm. Ceux-ci ont été rapportés par Di Matteo en communication orale à la fin de la session orale des sarcomes (rajouté sur le programme initial, pas de numéro d’abstract). L’étude comparait le devenir des patients ayant reçu un an d’imatinib (400 mg par jour) par rapport à ceux qui recevait un an d’un placébo, l’inclusion des patients dans cette étude se faisant dans les 70 jours qui suivent une chirurgie R0 ou R1 (exérèse complète). Six cent quarante quatre patients évaluables ont été randomisés. La survie sans récidive à un an des patients est de 97% dans le bras imatinib contre 84% dans le bras placébo (p

- Le bénéfice du Glivec® administré un an en situation adjuvante est indiscutable (14% de diminution du risque absolu de récidive ou poursuite évolutive) et va devenir le traitement de référence dans les années qui viennent aux Etas Unis (enregistrement probable de l’imatinib dans cette indication) et probablement en Europe ;

- Cette étude mérite une réactualisation des données avec un recul plus important pour mieux connaître l’impact réel du Glivec® sur les GIST localisés opérés (possible effet accordéon sur les récidives, les 2 courbes se rapprochant chez les patients ayant un follow-up plus long);

- Cette étude est critiquable, car outre le changement du critère principal en cours d’étude (survie globale puis survie sans récidive), les critères d’inclusions des patients atteints de GIST ne portaient que sur la taille tumorale initiale, n’incluant ni l’index mitotique (paramètre plus puissant que la taille tumorale dans les GIST), ni le site tumoral (une nouvelle classification est en cours d’élaboration incluant également ce paramètre qui vient modifier le risque de rechute de la classification précédente de Miettinen/Fletcher) et ni le statut mutationnel initial qui conditionne la sensibilité de l’imatinib dans les GIST métastatiques (Debiec-Richter, EJC 2006).

- Menée par des chirurgiens, cette étude occulte la pierre angulaire du traitement des GIST localisés : la chirurgie initiale. Plus de 230 chirurgiens ont participé à cette étude et le recueil des données sur la qualité de l’exérèse initiale des tumeurs n’a été que peu ou prou abordé. Compte-tenu de la courbe de survie sans récidive du groupe placébo des GIST de grande taille (plus de 10 cm) avec 20 % de poursuite évolutive à 6 mois à partir de la randomisation, il est hautement vraisemblable que certains patients étaient métastatiques au moment de leur inclusion ;

- Les conséquences de ces résultats sur la prise en charge optimale des GIST peuvent être importantes dans la mesure où certains patients ayant un GIST à faible voire à très faible risque de rechute vont être incontestablement sur-traités et des patients ayant des GIST à haut risque de rechute vont à l’opposé être sous-traités, car, par analogie avec les résultats du BFR14, il va rapidement être démontré que ces patients devront bénéficier d’un traitement plus prolongé, voire à vie….

- Une des questions fondamentales qui va être rapidement posée au décours de cette étude est celle du devenir des patients qui vont rechuter après un an d’imatinib. Cette première ligne métastatique va rapidement faire l’objet de nouvelles études randomisées, chaque « ib » nouvellement ou anciennement testés dans les GIST devant être étudié dans cette nouvelle catégorie de patients prétraités par un an d’imatinib. La réintroduction du Glivec® et l’apparition dans le temps des résistances secondaires seront des points à surveiller de très près dans les années à venir...

- En attendant, les inclusions dans le protocole coordonné par l’EORTC (étude 62024), 580/750 patients inclus à ce jour, se poursuit (accord de tous les investigateurs). L’étude compare deux ans de Glivec® à une surveillance après l’exérèse d’un GIST localisé de risque intermédiaire ou de haut risque de rechute. Le critère de jugement principal est la survie globale. Les résultats ne seront donc connus qu’en 2011 ou 2012. Les inclusions se poursuivent également dans l’étude germano-scandinave, 268/345 patients inclus à ce jour. L’étude compare un an à 3 ans de Glivec® après l’exérèse d’un GIST à haut risque de rechute (basé sur la taille tumorale et l’index mitotique). Le critère de jugement principal est la survie sans récidive, première analyse prévue en avril 2009.

- Des réflexions se poursuivent quant à la conduite thérapeutique optimale à proposer aux patients opérés à la fin des inclusions, prévue début 2008 dans les 2 études adjuvantes qui sont les dernières actuellement en cours. Des guidelines vont être élaborées sur le sujet en Octobre 2007 sous l’égide de l’ESMO. Certaines équipes proposent déjà de l’imatinib 400mg en situation adjuvante pendant un an dans des études non contrôlées dans les GIST de plus de 5 cm ou avec plus de 5 mitoses pour 50 grands champs (Zhan et al, abstract 10045).

·La métaGIST ou méta-analyse des deux études pionnières comparant 400 à 800 mg de Glivec® dans les GIST avancés était très attendue. Rapportée par Martine Van Glabbeke (abstract 10004), les résultats portant sur les 1640 patients randomisés dans les 2 études américaines et européennes peuvent être résumés de la façon suivante :

- après une médiane de follow-up de 55 mois pour l’étude américaine et de 42 mois pour l’étude européenne, la survie sans récidive est significativement supérieure pour les patients qui ont reçu d’emblée de l’imatinib à la dose de 800 mg (p=0.04) mais la survie globale est strictement identique (impact du cross-over et des nouvelles thérapeutiques ciblées).

- La médiane de survie globale des patients ayant une mutation kit sur l’exon 11 est de 5 ans, 43 mois pour les GIST wild type, et 31 mois pour les exons 9 (34 mois pour les autres mutations). Les patients ayant donc une mutation sur l’exon 9 vont moins bien que ceux qui ne présentent aucune mutation, ce qui n’était pas forcément évident il y a quelques années.

- La survie sans progression des patients ayant un GIST muté sur l’exon 9 traités d’emblée par 800 mg est significativement supérieure à celle observée chez les patients ne recevant que 400 mg de Glivec® par jour (p=0.017). La médiane de survie sans récidive est de 19 mois contre 6 mois respectivement. Elle n’est pas significative sur les autres exons. La médiane de survie est de 28 mois pour les patients ayant reçu 400 mg par jour contre 35 mois pour l’autre groupe (p=0.15). Il est loin d’être certain que les autorités sanitaires acceptent une extension de l’AMM pour autoriser d’emblée la prescription des fortes doses d’imatinib dans les GIST ayant une mutation de l’exon 9. Une étude prospective posant la même question devra sans doute être élaborée dans cette cohorte de patients (environ 15% de tous les GIST) pour valider ce concept qui pourrait d’ailleurs s’appliquer secondairement aux situations adjuvantes. Il n’en reste pas moins que si des études randomisées posant la supériorité éventuelle d’un nouvel « ib » par rapport à l’imatinib sur la survie sans progression, ce dernier devra être administré à la dose de 800 mg dans le bras non expérimental.

-Un état général médiocre, le sexe masculin, un taux de polynucléaires élevés au départ et la présence d’une mutation autre que l’exon 11 sont des facteurs prédictifs défavorables pour la survie sans récidive et la survie globale. Un état général médiocre, la présence d’une mutation autre que l’exon 11 et un index mitotique > 10/50 HPF sont corrélés également à une survie défavorable si l’on s’intéresse exclusivement à des patients présentant des GIST de l’intestin grêle (69% de mutation de l’exon 11, 21% de mutation de l’exon 9) (Rutkowski et al, abstract 10052).

·L’étude BFR14 a été une nouvelle fois été à l’honneur à l’ASCO (quatrième année consécutive, certainement pas la dernière !) avec deux communications orales. Les données de survie des 58 patients randomisés à un an (arrêt versus poursuite) ont été réactualisées avec une médiane de follow-up de 39 mois (M. Rios et al, abstract 10016). Au moment de cette analyse, 91% des patients ayant été randomisés dans le bras arrêt ont re-progressé avec une médiane de 6 mois contre 65% des patients ayant poursuivi l’imatinib avec une médiane de progression de 29 mois (p
A noter que 2 patients qui ont arrêté l’imatinib après un an de traitement n’ont pour l’instant toujours pas rechuté.

La même question sur la durée optimale avait été posée par l’étude BFR14, non plus après un an de traitement mais après 3 ans d’imatinib, les patients répondeurs (non progressifs à 3 ans) sous Glivec® étant randomisés une nouvelle fois, entre arrêt du traitement et poursuite. Cent cinquante deux patients devaient être randomisés à 3 ans avec une première analyse intérimaire après la randomisation des 50 premiers patients (Le Cesne et al, abstract 10005).
Les résultats de cette première analyse sont spectaculaires :

- La survie sans progression à un an après la randomisation des patients est de 20% dans le bras arrêt contre 92% dans le bras poursuite (p=0.0013).

- Quatre-vingt pour cent des patients ayant atteint une année d’interruption ont rechuté, la médiane de réévolution étant de 6 mois, y compris dans le petit groupe des patients étant considérés en rémission complète (un tiers des patients randomisés).

- La reprise de l’imatinib chez ces patients semble permettre une nouvelle fois un nouveau contrôle de la maladie (communication personnelle). L’impact de l’arrêt de l’imatinib à 3 ans n’est pas encore connu (ASCO 2008).

- Les courbes de re-progressions tumorales après un an ou trois ans d’interruption de l’imatinib sont strictement identiques (médiane de réintroduction du Glivec® de 6 mois) malgré une sélection naturelle des patients longs répondeurs.

-Ces derniers sont en majorité des femmes ayant un GIST de l’intestin grêle avec des métastases hépatiques ayant une mutation proximale (entre 555 et 560) de l’exon 11 de kit (83% des patients longs répondeurs ayant une mutation de l’exon 11, 8.5% de l’exon 9 et de wild type (Cioffi et al, abstract 10053). La sensibilité particulière à l’imatinib des GIST ayant une mutation proximale de l’exon 11, en l’occurrence une mutation des codons 557-558 pourrait être expliquée par un plus haut potentiel prolifératif de ces GIST (plus de 8 mitoses en médiane pour 50 HPF) par rapport aux autres (Romero et al, abstract 10051). A noter que les patients longs répondeurs dans l’étude BFR14 n’avaient pas un volume tumoral significativement inférieur que les autres patients inclus initialement dans l’étude, contrairement aux données réactualisées de l’étude B2222 américaine (Byrd et al, abstract 10054).

- Les randomisations à trois ans sont suspendues, les patients informés des résultats, mais les inclusions dans l’étude BFR14 se poursuivent et la même question va être posée chez les patients ayant atteints 5 ans de traitement (nouvel amendement au protocole prévu en juin 2007).

·Les critères de réponses radiologiques observées sous imatinib (et vraisemblablement applicables aux autres inhibiteurs anti-tyrosines kinases dans d’autres modèles tumoraux) sont toujours aussi critiqués et critiquables.
Les patients ayant une réduction d’au moins 10% du volume tumoral (analyse unidimentionnelle selon les critères RECIST) après 2 ou 4 mois de Glivec® ont exactement le même devenir que les patients ayant une réponse complète radiologique. Et après 6 mois de traitement, les patients ayant une maladie stable (réduction de moins de 30% jusqu’à une augmentation de 20% du volume tumoral selon les critères RECIST) ont également une survie identique (environ 70% à 3 ans) aux patients ayant une réponse objective (RC et RP) (ASCO 2006, Le Cesne et al, abstract 9510). Une diminution de la densité tumorale d’au moins 15% couplée à une diminution d’au moins 10% du volume tumoral sur le scanner (Choi et al, JCO 2007, Benjamin et al, ASCO 2006, abstract 9506) définit désormais les bons répondeurs à l’imatinib. Ces critères CHOI ont été appliqués sur 50 patients traités en Angleterre : Le taux de réponse après 3 mois d’imatinib est de 88% selon les critères CHOI contre 16% selon les critères RECIST. Ce taux de 88% correspond effectivement à la proportion de patients réellement répondeurs au Glivec®. L’avantage de ces derniers critères se poursuit pendant toute la durée du traitement (Busulu et al, abstract 10019).

·Dans la guerre des inhibiteurs tyrosines kinases possiblement efficaces en 2ème ligne thérapeutique, seul le sunitinib (sunitinib malate, Sutent®) a obtenu actuellement une AMM en 2006 dans les GIST réfractaires/résistants/intolérants à l’imatinib. Plusieurs communications, ont porté sur le sunitinib :

1)Confirmation de l’efficacité de ce pan-tyrosine kinase sur une cohorte de 768 patients (96 centres, 33 pays) traités selon le schéma AMM on/off 4 semaines de traitement, 2 semaines d’arrêt (Reichardt et al, abstract n° 10022). Un tiers des patients est toujours sous traitement à 6 mois. Un bon état général et un jeune âge conditionnent significativement la durée médiane du traitement.

2)Malgré son efficacité indéniable, ce schéma thérapeutique on/off du sunitinib avait été critiqué les années précédentes avec un effet « flare-up » sur le PET-scan de façon répétée à chaque cycle de sunitinib, les patients perdant une partie du bénéfice clinique et radiologique pendant les 15 jours d’arrêt (ASCO 2006, Rault et al, abstract n° 9547). Le Dr George a rapporté cette année les résultats définitifs d’une étude multicentrique américano-européenne de phase II testant le schéma continu du Sutent® à la dose de 37.5 mg par jour (George et al, abstract 10015). Soixante et un patients ont été inclus dans cette étude de phase II qui posait en outre le timing optimal de l’administration du sunitinib (randomisation entre prise matinale et vespérale). La majorité des patients étaient résistants à l’imatinib (plus de 90%) après une médiane de 2 ans de traitement. Les patients ont reçu une médiane de 10 cycles (de 28 jours) de sunitinib, 23% des patients ont dû diminuer la dose à 25mg en cours de traitement. Ce schéma se compare favorablement à celui de l’AMM en terme de taux de bénéfice clinique (RC, RP et SD > 24 semaines à 52%), de survie sans progression (médiane de 34 mois contre 24.5 mois avec le schéma précédent), de toxicité (comparable dans les toxicités principales) et en terme de profil pharmacocinétique (concentration résiduelle). Aucune différence, en terme de tolérance/efficacité, que la prise soit matinale ou vespérale. Ce schéma thérapeutique va certainement se généraliser dans cette indication et devenir le schéma thérapeutique de référence dans les GIST résistants/réfractaires/intolérants à l’imatinib.

3)Le mécanisme d’action du sunitinib a été décortiqué par l’éternelle équipe de l’Orégon (Heinrich et al, abstract 10006) par transfection dans des lignées tumorales de GIST des mutations innées ou acquises en cours de traitement par imatinib/sunitinib : confirmation de l’efficacité du Sutent® dans les GIST présentant une mutation de l’exon 11 sensible à l’imatinib (il existait toujours un doute sur le sujet), la présence d’une mutation dans la partie non catalytique de l’exon 11 (V654A ou T6701 classiquement résistant à l’imatinib) n’altère pas l’efficacité du sunitinib, à la différence de la présence d’une mutation située dans la zone catalytique (exon 17). Enfin des nouvelles mutations de KIT ont été retrouvées dans des lésions progressives opérées sous sunitinib (L738V). L’effet anti-VEGF du Sutent® ne suffit pas pour reverser toutes les résistances secondaires à l’imatinib lorsque KIT reste activé.

4)Des facteurs prédictifs biologiques sur la survie sans récidive des patients inclus dans l’étude de phase III (sunitinib versus placebo, ASCO 2006, Casali et al, abstract n°9513) ont été individualisés (Blackstein et al abstract 10007) : les patients présentant une diminution du kit soluble plasmatique 4 semaines après la mise en route du sunitinib ont une survie sans progression significativement supérieure aux autres. Cette différence se majore si l’analyse s’effectue à la fin du 2ème cycle.

5)Il n’existe pas plus souvent de complications péri-opératoires avec le sunitinib qu’avec l’imatinib. Ces deux inhibiteurs tyrosine kinases peuvent être arrêtés 2 jours avant l’intervention et repris à la première visite post-chirurgicale (entre 20 et 30 jours après la date opératoire (Rault et al, abstract 10044). Le rôle de la chirurgie des lésions résiduelles sous TKI, notamment sous imatinib, reste cependant à démontrer, compte-tenu d’une morbidité péri-opératoire non négligeable et un impact sur la survie non démontré (Gronchi et al, abstract 10043).

·AUTRES « ib » OU AUTRES DROGUES DANS LES GIST :

-le nilotinib (AMN107, Novartis) est un inhibiteur tyrosine kinase de 2ème génération actif sur KIT, PDGFR et Bcr-Abl (d’où son développement initial dans la LMC). Dix huit patients présentant un GIST résistant (à 800mg/j) ou intolérants à l’imatinib ont reçu du nilotinib seul (800mg/j en 2 prises) et 35 patients une association d’imatinib (400mg/j) avec le nilotinib administré à doses croissantes (de 200 à 800mg/j). Une réponse partielle et 13 stabilisations tumorales (72%) ont été observées avec le nilotinib seul. Une réponse partielle et 25 stabilisations tumorales (71%) ont été rapportées avec la combinaison des 2 produits (Von Mehren et al, abstract 10023). Une PFS médiane de 168 jours avec le nilotinib seul et de 106 jours avec l’association à fortes doses (dose recommandée pour les études ultérieures) ont été obtenues chez des patients prétraités par imatinib et sunitinib. La tolérance du nilotinib seul est excellente (pratiquement aucune toxicité de grade 3) et la toxicité limitante de l’association nilotinib-imatinib est cutanée (6 épisodes de grade ¾) quelque soit les doses administrées. Cette association ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques des 2 anti-tyrosines kinases.

-le masatinib (AB1010, ABscience) est un inhibiteur tyrosine kinase de 3ème génération plus actif in vitro que l’imatinib sur KIT et PDGFR. Il a été proposé en première ligne de traitement chez 29 patients dans 6 centres français (Bui et al, abstract 10025). Les résultats ont été rapporté sur 21 patients ayant reçu au moins 3 mois de traitement à la dose de 7.5 mg/kg fractionnée en deux prises. Ils se comparent en tout point favorablement à l’imatinib aussi bien en terme de réponse (48% de RP, 33% de maladie stabilisée et 10% de PD comme meilleure réponse dans le temps) qu’en terme de toxicité (majorité de grade ½). Au moment de l’analyse aucun répondeur au masatinib n’avait présenté de résistance secondaire.

-l’IPI504 (Infinity Pharmaceuticals, Cambridge, US) est un dérivé de la 17-AAG inhibant la protéine Heat Shock Protein 90. In vitro cette drogue semble particulièrement active sur les lignées cellulaires transfectées par des mutations résistantes connues aux TKI. Vingt-six patients prétraités ont reçu des injections répétées de 30 minutes de l’IPI-504 (J1, J4, J8, J11, éventuellement J15 et J18) à des doses allant de 90 mg/m2 à 400 mg/m2. Une diminution de la SUV max au PET a été observée dans 66% des patients avec un effet « flare-up » pendant les périodes de repos, la majorité des patients lourdement prétraités ont eu une maladie stabilisée. La dose maximale tolérée n’a pas encore été atteinte, la tolérance étant excellente dans les 2 schémas thérapeutiques (Demetri et al, abstract 10024).

· Pour être définitivement complet dans la thématique GIST cette année à l’ASCO, à noter :

1) Une étude prospective sur l’incidence des GISTs en France (étude PROGIST) auprès des anatomo-pathologistes (136 centres) du 1er décembre 2004 au 30 novembre 2005 (Monges et al, abstract 10047) : 535 nouveaux GIST ont été déclarés pendant cette période soit une incidence de 12 pour 106 habitants (incidence semblable aux autres pays européens), 3.7% de GIST c-kit négatif (87% des GIST CD117 négatifs ont une mutation KIT/PDGFR et correspondent à de véritable GIST (ASCO 2006, Blackstein et al), un tiers de GIST de découverte fortuite, 10% de GIST d’emblée métastatique, 67% de GIST gastrique non métastatique au diagnostic, et une proportion régulière en fonction de la classification de Miettinen (20% par classe), soit 40% environ de GIST à risque intermédiaire et à haut risque de rechute (patients potentiellement incluables dans l’étude adjuvante européenne). Des résultats similaires ont été retrouvés sur une série écossaise avec toutefois une incidence estimée plus faible de 5.2 pour 106 habitants (Graham et al, abstract 10050).

2) La toxicité cardiaque de l’imatinib est un évènement exceptionnel (0.2% des cas sur les 946 patients traités dans l’étude européenne (Verweij, poster discussion, communication personnelle).
En cas de problèmes cardiaques concomitants, la mise en route d’inhibiteurs calciques, de béta bloquants ou de diurétiques n’empêche pas la poursuite du Glivec® (Khakoo et al, abstract 10026).

3) La découverte simultanée d’une double localisation tumorale présentant des profils génotypiques différents est exceptionnelle en dehors des cas pédiatriques et d’un terrain NF1.
Un seul cas d’une double mutation différente a été mis en évidence sur 200 GIST (Dei Tos et al, abstract 10048).