Amélioration de la survie sans récidive des GIST précoces traités par imatinib en situation adjuvante - Dr. Peter Reichardt (Allemagne)

Symposium GIST.
ECCO 14, Septembre 2007. Barcelone (Espagne)

Plusieurs essais visent à déterminer si l’imatinib en thérapie adjuvante est susceptible d’améliorer le devenir des patients présentant des GIST à un stade précoce.
L’intérêt d’organiser des essais cliniques proposant cette molécule en thérapie adjuvante repose sur le risque élevé de récidive dans les GIST, même en cas de résection complète de la tumeur primaire.

L’efficacité de l’imatinib dans la maladie métastatique, ainsi que sa faible toxicité encouragent la mise en place d’un traitement par imatinib dans les GIST précoces. En éliminant la maladie micrométastatique et, en réduisant de fait le taux de récidive, l’imatinib en adjuvant pourrait s’avérer bénéfique pour les patients atteints de GIST précoces.

L’essai ACOSOG 79001 est achevé et deux autres essais sont en cours pour davantage explorer le bénéfice de l’imatinib en adjuvant dans le traitement des GIST.

Les résultats de l’étude de Phase III ACOSOG 79001 démarrée en juin 2002, ramdomisée et menée en double-aveugle par l’Intergroupe Nord-Américain, ont récemment été présentés devant le congrès 2007 de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO). Un accroissement significatif du taux de survie sans récidive (RFS) a été signalé, l’imatinib ayant été administré après résection totale de la tumeur primitive.

L'étude EORTC 62024 est une étude randomisée de phase III qui compare l'effet de l'imatinib en thérapie adjuvante versus pas de traitement sur la « survie globale » qui est le principal critère d’évaluation de cet essai.

La répartition des patients au sein de l’étude EORTC 62024 diffère de celle observée dans celle du Groupe Sarcome Scandinave (SSG), les patients ayant été répartis en deux groupes selon des critères de taille des lésions tumorales et de l'indice mitotique :
· Un premier groupe de patients présentant une tumeur avec un diamètre supérieur à 5 cm et un indice mitotique supérieur à 10 mitoses/50 grands champs.
· Un second groupe de patients présentant une tumeur avec un diamètre inférieur à 5 cm et un indice mitotique compris entre 6 et 10 mitoses / 50 grands champs.

L'inclusion des patients a démarré en décembre 2004 avec 650 patients sur les 740 espérés pour mai 2007. Le recrutement a été interrompu fin 2007 mais devrait reprendre en France vers mars 2008.

L'étude du Groupe Sarcome Scandinave SSG XVIII/AIO est une étude non randomisée comparant l'impact d'un an d'imatinib en thérapie adjuvante contre trois ans sur la « survie sans récidive », qui est l'objectif premier.
Cette étude inclut les patients à haut risque de rechute (345 patients) .

Deux groupes à risques ayant été définis selon la taille de la tumeur et l'indice mitotique :
· Le premier groupe présentant une tumeur avec un diamètre supérieur à 5 cm et un indice mitotique supérieur à 5 mitoses/50 grands champs.
· Le second groupe présentant une tumeur avec un diamètre supérieur à 10 cm et un indice mitotique supérieur à 10 mitoses/50 grands champs.

Grâce à l'implication des plusieurs centres d'étude en Allemagne, Finlande, Norvège, et Suède, cette étude avait recruté, en juillet 2007, 295 patients.

L’Imatinib en adjuvant démontre un avantage très significatif en terme de survie sans récidive.
L’essai ACOSOG Z79001 proposant l’imatinib en adjuvant incluait des patients ayant un GIST primaire de plus de 3 cm et ayant subi une résection totale d’une tumeur KIT+.
Pour être éligibles, les patients ne devaient présenter aucun signe visible de maladie au scanner ou à l’IRM post-opératoires, devaient s’inscrire dans les 70 jours qui suivaient l’intervention, et commencer à recevoir l’imatinib dans les 84 jours après la chirurgie.
Les patients ont reçu soit l’imatinib 400 mg soit un placebo, ceci pendant une année. La « survie sans récidive » était l’objectif central de l’étude, la « survie globale » et la sécurité constituant deux objectifs secondaires.
En cas de rechute, l’étude permettait aux patients du groupe « placebo » de recevoir de l’imatinib à 400 mg/jour tandis que les patients qui recevaient déjà 400 mg d’imatinib par jour voyaient leur dosage augmenté à 800 mg/jour.
Les patients retenus sur cet essai étaient de mêmes âge, de même sexe et avaient une taille de tumeur identique.

La conception de l’étude a nécessité un échantillon de 732 patients avec 387 rechutes attendues afin de détecter une augmentation de 40% en terme de « survie sans récidive » (RFS) avec un pourcentage de confiance de 90%.
Lors de la 3e analyse intermédiaire prévue et réalisée 1,2 année après le début de l’essai, sur la base de 644 patients évaluables, originaires de 230 sites et 83 événements, seulement 21% des rechutes prévisibles avaient eu lieu.
Avec un taux de probabilité de 0,33 (entre 0,20 et 0,53, avec un indice de confiance de 95%), les patients sous imatinib avaient un taux de survie sans récidive à 1 an de 97%, comparé au taux de survie sans récidive à 1 an de 83% (p

La période de suivi est encore trop courte pour savoir quel impact l’imatinib en thérapie adjuvante exerce réellement sur la survie globale. Toutefois, l’étude prévoit un suivi de 10 ans pour les patients inclus.

A la lumière de l’amélioration importante en terme de « survie sans récidive », le comité de surveillance de l’ACOSOG a décidé de mettre un terme à l’essai ACOSOG Z9001, attendu que son objectif principal en terme de « survie sans récidive » avait été atteint.

Le bénéfice de l’imatinib en adjuvant dépend de la taille de la tumeur.

La récidive sous imatinib est corrélée à la taille de la tumeur, à sa localisation, ainsi qu’à son indice mitotique.
Il a été montré que les patients ayant une tumeur de plus de 10 cm avaient le risque de récidive le plus élevé.
L’étude a démontré un impact plus important de l’imatinib en adjuvant auprès des patients qui présentaient les tumeurs les plus grosses.
On a estimé que le risque relatif des patients ayant une grosse tumeur et traité par imatinib, par comparaison avec un placebo, était d’autant plus faible que leur tumeur était grande.
Ainsi, le risque relatif était de 0,19 (0,09-0,41 ; p

L’imatinib en adjuvant est bien toléré chez les patients présentant un GIST précoce.

L’imatinib a été généralement bien toléré, avec 166 patients (67%) ayant achevé la totalité de l’année de traitement, en comparaison de 71% de patients sous placebo ; 142 patients (57%) ont terminé sous imatinib à pleine dose et 24 (9,6%) sous dose réduite.
Parmi les 83 patients qui n’ont pas reçu une année entière de traitement, 50 (20,1%) ont arrêté leur traitement en raison d’une toxicité.
Les événements contraires non-hématologiques de grade 3 les plus communs étaient la nausée et les vomissements (5%), des dermatoses (3%), des diarrhées (3%), d’autres troubles d’origine digestif (3%) et l’augmentation du test de fonctionnement du foie (3%).
On a rencontré très peu d’événements non-hématologiques de grade 4, limités à une SGPT élevée (1%), de la fatigue (Une toxicité hématologique ou une leucopénie/neutropénie a été observée au grade 3 chez 2% des patients et au grade 4 chez 2 autres %.
Il est notable que des taux équivalents d’événements contraires, de tous grades, ont été observés chez les patients sous placebo et sous imatinib.

L’étude ASCOG Z79001 a démontré l’efficacité de l’imatinib en adjuvant dans les GIST ayant les taux les plus élevés de survie sans récidive (pPar ailleurs, l’imatinib comme traitement adjuvant a amélioré de manière significative le devenir des patients ayant une tumeur opérable importante, améliorant de manière significative la survie sans rémission des patients avec une tumeur de taille moyenne (6-10 cm ; p 10 cm ; p

Conclusion

L’imatinib délivré en thérapie adjuvante post-opératoire est bien toléré et prolonge la survie sans récidive des patients atteints de GIST précoces.

Lorsque des données sur la surveillance à long terme des patients inclus dans l’essai ASCOG Z9001 paraîtront et que les résultats des essais EORTC 62024 et SSG XVIII seront disponibles, il sera alors possible de mieux évaluer l’impact de l’imatinib en adjuvant sur la survie globale.

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