Abstract n° : 10539
Numéro de poster : #183
Citation : J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 10539)
Auteur(s) : Rebecca Feldman, Sandeep K. Reddy, Zoran Gatalica, Michael J. Pishvaian; Caris Life Sciences, Phoenix, AZ; Caris Life SCoence, Los Alamitos, CA; Lombardi Comprehensive Cancer Center, Georgetown University, Washington, DC.
Contexte : Les GISTs sont principalement defines par les mutations des gènes KIT/PDGFRA ciblés par une palette d’inhibiteurs de tyrosine kinase. Cependant, une majorité d’entre eux deviennent résistants à ces agents inhibiteurs (TKI-R). Les GIST doubles (KIT+ PDGFRA) et les GIST wildtype (D-WT) représentent un sous-groupe rare de patients en manque d’options thérapeutiques. Nous avons exploré une base de données commerciale de biomarqueurs [1] théranostiques dans le but d’identifier de nouvelles options thérapeutiques dans les GIST. Méthodes : 217 cas de GIST ont été évalué pour les GIST Wild-Type et les GIST résistants. Une approche multiplateforme de biomarqueurs a été utilisée, incluant une combinaison de séquençage (NGS, Sanger), l’expression de protéine [2] (IHC) et l’amplification de gènes a (ISH). Résultats : Les GIST Wild Type (15 patients) et résistants (23 patients) (dont 7 avec des mutations de résistance en l’absence d’une mutation [3] primitive activatrice de KIT et 4 PDGFRA D842V) ont été étudiés pour des altérations additionnelles ciblables. Les tests d’immuno-Histo-Chimie et d’Hybridation in Situ n’ont révélé aucune sur-expression [4] ou amplification de cMET, EGFR, ou HER2. PTEN était intact (expression positive) dans la majorité des GISTs (92.9% (13/14) Wild-Type; 100% (19/19) résistants aux agents inhibiteurs). Le screening mutationnel a mis en évidence des variantes dans 6 des 47 gènes (excluant cKIT et PDGFRA), la plupart d'entre elles étant potentiellement ciblables par des thérapies actuellement disponibles, ou dans le cadre d’essais cliniques : PIK3CA, ABL, cMET, JAK3, RB1, et VHL. Les mutations d’ABL et JAK3 ont été exclusivement retrouvées dans le sous-groupe des GIST résistants aux inhibiteurs de Tyrosine Kinase. Les tumeurs PD-1 positif infiltrant les lymphocytes ont été retrouvées dans 33% (1/3 des GIST Wild Type) et 60% (3/5 des GIST résistants aux inhibiteurs), tandis que l’expression de PD-L1 a été retrouvée dans 67% (2/3 des GIST Wild-Type) et 40% (2/5 des GIST résistants). Bien que la chimiothérapie [5] ait historiquement suscité des réponses limitées dans les GIST (essais avec patients non-sélectionnés), nous avons observé une fréquence élevée de faible expression de marqueurs prédictifs pour la gemcitabine (RRM1) et le paclitaxel (TUBB3) (77%, 90% pour les GIST wild Type) (57%, 73% pour les GIST) respectivement) ainsi qu’une fréquence élevée de surexpression de TOPO1 pour l’irinotecan (57% dans les GIST Wild-Type et 32% dans les GIST résistants), qui ont récemment démontré une activité cytotoxique dans les lignées cellulaires de GISTs résistants aux inhibiteurs de Tyrosine Kinase (Boichuk, 2014). Conclusions : Une approche multiplateforme des biomarqueurs théranostiques a permis d’identifier des options thérapeutiques pour les cas rares de GIST non mutés cKIT/PDGFRA et les GIST résistants. Des opportunités d’investigations pour rechercher de nouveaux agents et revisiter l’utilisation de cytotoxiques par le biais de l’identification de biomarqueurs dans ces sous-populations sont justifiées.
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