Abstract n°10510
Auteurs : Cesar Serrano-Garcia, Michael C. Heinrich, Meijun Zhu, Chandrajit P. Raut, Grant Eilers, Gloria Ravegnini, George D. Demetri, Sebastian Bauer, Jonathan A. Fletcher, Suzanne George; Brigham and Women's Hospital/Harvard Medical School, Boston, MA; Portland VA Medical Center and Oregon Health and Science University Knight Cancer Institute, Portland, OR; Division of Surgical Oncology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA; Dana-Farber Cancer Institute/Harvard Medical School, Boston, MA; Department of Medical Oncology, West German Cancer Center, University Hospital Essen, University Duisburg-Essen, Essen, Germany; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA.
Contexte : Les mutations de KIT et PDGFRA mutations sont les événements de transformations majeures dans la plupart des GIST, et les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ayant une activité anti KIT et PDGFRA, tels que l’imatinib (1ère ligne thérapeutique) et le sunitinib (SU) (seconde ligne thérapeutique), sont des traitements efficaces chez les patients GIST. La résistance à l’imatinib et au sunitinib est communément associée à l’évolution d’une mutation [1] secondaire de kinase. Le Regorafenib est un ITK à plusieurs cibles et inhibant KIT, PDGFR [2], de même que d’autres cibles oncologiques et a récemment démontré un bénéfice thérapeutique chez les patients atteints de GIST métastatiques après progression [3] sous traitements standards. Nous avons évalué l’activité in vitro et in vivo du regorafenib en la comparant à celle de l’imatinib, du sunitinib et du sorafenib (un multi-ITK structurellement proche du regorafenib). Méthodes : L’inhibition de la viabilité et la phosphorylation de KIT du regorafenib, l’imatinib, le sunitinib et le sorafenib ont été évalué sur des lignées humaines de cellules GIST et sur des cellules Ba/F3 modifiées par des oncoprotéines KIT ayant une poche ATP ou une mutation de la boucle d’activation résistante à l’imatinib. Le génotype [4] de KIT/PDGFRA a été réalisé chez les GISTs répondeurs ou progressant sous régorafenib dans l’étude académique de phase II. Résultats : Dans les GIST ayant une mutation des oncoprotéines de KIT au niveau de l’exon 11, le regorafenib inhibe fortement la viabilité, la phosphorylation de KIT, et la phosphorylation des effecteurs en aval (AKT, MAPK, S6). Les mutations de la boucle d’activation résistantes à l’imatinib étaient plus fortement inhibées par le regorafenib que par le sunitinib tandis que la mutation T6701 du gène [5] gatekeeper résistante à l’imatinib était aussi bien inhibée par le regorafenib et le sunitinib, et la mutation commune V654A de la poche ATP était plus efficacement inhibée par le sunitinib que par le regorafenib. Deux métastases de GIST progressant chez un patient après réponse initiale au regorafenib présentaient une mutation V654A du gène KIT. Le sorafenib et le regorafenib ont démontré une activité globale comparable in vitro. Les concentrations IC50 [6](*) représentatives de chaque inhibiteur [7] obtenues dans chaque lignée cellulaire de GIST sont présentées dans le tableau ci-dessous. Conclusions : Les études in vitro confirment que le regorafenib est un puissant inhibiteur des mutations de l’exon 11 de KIT et semble avoir une activité plus importante que celle du sutent dans les mutations les plus communes de la boucle d’activation de KIT observée dans les GIST.
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IC50 (nM) |
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Lignées cellulaires |
Mutations de KIT |
Regorafenib Sunitinib imatinib |
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GIST-T1 |
KIT exon [8] 11 |
110 15 30 |
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GIST-T1/816 |
KIT exon 11+D816E |
395 3,111 604 |
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GIST430 |
KIT exon 11 |
191 68 61 |
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GIST430/654 |
KIT exon 11+V654A |
3,341 194 3,128 |
(*)IC50 : Indice pratique d’efficacité indiquant la concentration de la molécule causant 50% d’inhibition.
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