Projet de l'année 2014 : WIPAGIST - Dr Philippe Cassier (Centre Léon Bérard, Lyon)

En 2014, l'AFPG "Ensemble contre le GIST" a fait le choix de consacrer 100% des dons perçus sur l'année au financement des travaux de recherche du Dr Philippe Cassier dédié aux GIST sans mutation du gène KIT/PDGFRa, plus communément appelés GIST "Wild Type" (sauvages).

Si les GIST dits "Wild Type" se retrouvent dans 85% des patients pédiatriques, ils se révèlent cependant beaucoup plus rares chez l'adulte, ne touchant que 12 à 15% des patients. A ce jour, très peu d'études ont été menées dans ce domaine et le peu de données cliniques actuellement disponibles ne permet pas une bonne connaissance des mécanismes de ces tumeurs atypiques.

Le manque de connaissances sur ce sous-type rare n'est pas sans poser problème pour les patients concernés, puisque l'on ignore encore aujourd'hui quelles sont les stratégies thérapeutiques les plus adaptées pour les rares patients présentant cette particularité.

C'est pourquoi ce projet a retenu toute l'attention de notre association

QUI EST LE DR PHILIPPE CASSIER ?

Le Dr Philippe Cassier est oncologue médical au Centre Léon Bérard à Lyon et consacre la majeure partie de son activité à la recherche clinique dans le domaine des sarcomes, des GIST et des molécules innovantes.

Son intérêt pour les GIST remonte à la fin des années 2000, lorsqu'il était Chef de Clinique au sein du service du Pr Jean-Yves Blay avec lequel il a pu mener plusieurs études rétrospectives sur des sous-groupes de GIST rares, tels que les GIST présentant une mutation du gène PDGFRa.

RATIONNEL DU PROJET WIPAGIST "WIld type Paediatric and Adult GIST" :

Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont les tumeurs mésenchymateuses les plus fréquentes du tube digestif. Notre compréhension de la biologie de ces tumeurs a progressé de façon significative depuis les travaux de Hirota et al. qui ont révélé la présence de mutations activatrices du gène KIT dans la pathogenèse des GIST, mais également le travail  d’Heinrich et al. qui a permis la découverte des mutations activatrices dans le gène PDGFRA. Outre leur intérêt scientifique, ces découvertes ont révolutionné la prise en charge des GIST en permettant le développement clinique de divers inhibiteurs de tyrosine kinase (imatinib, sunitinib et regorafenib). Les données épidémiologiques suggèrent que l’introduction de ces thérapeutiques ont au moins multiplié par 2,5 l’espérance de vie des patients souffrant de GIST métastatique (33 versus 12 mois), dans les cohortes de suivi des essais cliniques, l’accroissement semble atteindre 4-5 fois l’espérance de vie dans les séries historiques (50 mois versus 12 mois). Plusieurs analyses rétrospectives menées sur les cohortes des essais cliniques, ainsi qu’une méta-analyse ont montré l’impact décisif du type de mutation sur la réponse au inhibiteurs de tyrosine kinase. D’autres études ont montré l’impact pronostic de certaines mutations chez les patients ayant eu une résection complète d’une GIST localisé. Dans 85% des GIST pédiatriques et 15% des GIST adultes aucune mutation n’est retrouvée dans ces deux gènes.

Des travaux récents ont montré que le groupe dit des GIST « sauvages », c'est-à-dire n’ayant pas de mutation dans les exons les plus fréquemment mutés de KIT (exons 9,11, 13 et 17) et de PDGFRA (exons 12, 14 et 18) étaient en fait  groupe hétérogène sur le plan clinique et sur le plan moléculaire. Différentes mutations oncogéniques ont pu ainsi être retrouvées chez des GIST sauvages, en particulier celles impliquant les gènes NF1, BRAF ou les gènes du complexe succinate déshydrogénase (SDH). Ces altérations moléculaires spécifiques et mutuellement exclusives dessinent en réalité des sous-groupes cliniquement distincts. Ainsi, les mutations de NF1 et des gènes codant pour les sous-unités de la SDH correspondent à des pathologies syndromiques et/ou héréditaires telles que la neurofibromatose de type 1 (NF1), le syndrome de Carney-Stratakis (mutation germinales de SDH) caractérisées par un âge plus jeune au diagnostic et pour le syndrome de carney-stratakis une prédominance nette de femmes. A l’inverse, les formes avec mutations de BRAF, HRAS, NRAS et certains exons rares de KIT (exon 8 par exemple) et PDGFRA (exon 4) semblent correspondre à des formes sporadiques dont la présentation clinique est proche de celles des GIST « mutant » (KIT exon 9, 11, 13 et 17 ou de PDGFRA exon 12, 14 ou 18).

Sur le plan clinique et thérapeutique les GIST « sauvages » semblent avoir un pronostic intermédiaire entre les GIST avec mutation de l’exon 9 et les délétions de l’exon 11 (mauvais pronostic) d’une part et les mutations ponctuelles de KIT et les mutations de PDGFRA (bon pronostic) d’autre part ; l’absence de mutation de KIT ou de PDGFRA est par ailleurs un prédictive d’une moindre sensibilité au inhibiteurs de tyrosine kinase. Un cas clinique de réponse radiologique chez un patient porteur d’un GIST avec mutation de BRAF V600E au vemurafenib (inhibiteur de BRAF) a récemment été rapporté et ouvre de nouveaux horizons  thérapeutiques pour ces entités moléculaires et cliniques nouvellement décrites.

Cependant au vu de l’hétérogénéité clinique et moléculaire des GIST « sauvage », il parait clair que la signification pronostique et prédictive des différentes altérations moléculaires decrite ci-dessus, ainsi que la fréquence relative de chaque sous-type moléculaire reste à définir. La plupart des études réalisées jusqu’à présent sur le sujet ont été mono-centriques et/ou se sont concentrée sur un seul sous-type moléculaire (en général les GIST « pédiatriques » avec mutations des sous-unités de SDH). Mieux comprendre l’histoire naturelle des GIST sauvages via un génotypage et une étude phénotypique plus complète peut donc représenter un enjeu pour la prise en charge thérapeutique médicamenteuse de ces affections tumorales. Une meilleure connaissance de leur épidemiologie et de leur incidence peut aussi permettre d’envisager le développement de thérapeutiques spécifiques, notamment sous forme d’essais cliniques dédiés.

OBJECTIFS :

Décrire les patients atteints de GIST « sauvages » sur le plan démographique et clinique (caracteristiques tumorale, rechutes, survie). Décrire les différents sous-types moléculaires de GIST « sauvages » :

1. Analyse de SDHA, SDHB en Immunohistochimie.
2. Genotypage de KIT et PDGFRA (full exome), BRAF, NRAS, HRAS, KRAS, PIK3CA.

DUREE DE L'ETUDE :   Dernier trimestre 2014 à deuxième trimestre 2016.

NOMBRE DE PATIENTS : 300-400.

MODALITES DE RECUEIL DES DONNÉES :

Il s’agit d’une étude rétrospective, non interventionnelle, menée au sein des institutions du Groupe Sarcome Français ayant donnée leur accord pour participer (exploitation de la ConticaGIST), ainsi que plusieurs autres institutions européenne (Bologne, Milan, Essen, Louvain, Varsovie, Lauzanne). Les données seront extraites des bases de données institutionnelles ou des dossiers médicaux des patients identifiés. Les données seront reportées dans un fichier Microsoft Office Excel et analysées au Centre Léon Bérard au sein de l’unité de biostatistique de la Direction de la Recherche Clinique et de l’innovation.

CRITERES D'INCLUSION :

1.  Diagnostic histologique de tumeur stromal gastrointestinales (GIST).
2.  Absence de mutation de KIT exon 9, 11, 13 et 17 ou de PDGFRA exon 12, 14 et 18.
3.  Echantillon tumoral fixé au formol et inclus en paraffine disponible pour les analyses complémentaires.

CRITERES DE NON INCLUSION :

1. Mutation KIT/PDGFRA identifiée.
2. Incertitude diagnostique.
3. Matériel tumoral (ou acides nucléiques) insuffisant ou non disponible.

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