Projet de caractérisation moléculaire des GIST sans mutation des gènes KIT ou PDGFRA Dr Isabelle Hostein (Institut Bergonié)

Le Dr Isabelle HOSTEIN est biologiste moléculaire à l’Institut Bergonié de Bordeaux. Collaboratrice du Professeur Jean-Michel Coindre, elle est particulièrement investie dans l’étude des GIST et a notamment participé au développement de l’analyse des mutations de KIT et de PDGFRA au sein de son laboratoire. Dans le cadre du réseau européen « CONTICANET » , le Dr Hostein mène une étude d’assurance qualité pour la détection des mutations de KIT et PDGFRA et s’intéresse plus particulièrement aux GIST sans mutation, autrement connus sous le nom de GIST « Wild Type ».

A ce titre, elle a récemment proposé au réseau CONTICANET un projet de caractérisation moléculaire visant à mieux connaître les mécanismes de fonctionnement de ce sous groupe de GIST dont l’incidence dans la population de patients reste très faible. D’éminents spécialistes français et européens participent d’ores et déjà à ce travail de recherche pan-européen.

Ainsi, pour nous éclairer sur les enjeux scientifique de son projet, le Dr Hostein, qui a également souhaité associer l’A.F.P.G. « Ensemble contre le GIST » à cette initiative, nous dresse ici un bref état des lieux des travaux actuellement menés autour des GIST sans mutation des gènes KIT et PDGFRA et des différentes pistes explorées pour mieux comprendre les mécanismes de cette catégories de tumeurs atypiques et identifier de potentielles cibles thérapeutiques…

Les tumeurs gastro-intestinales sans mutations des gènes KIT ou PDGFRA

Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont des tumeurs mésenchymateuses du tractus digestif localisées principalement au niveau de l’estomac et de l’intestin grêle.
Ces tumeurs sont caractérisées par des mutations du gène <i>KIT</i> ou du gène PDGFRA.
Néanmoins, il existe des GIST qui ne sont pas porteurs de ces mutations et elles sont dites « wild type ».
Ces tumeurs répondent moins bien à l’imatinib que les formes porteuses de mutations et ont un plus mauvais pronostic. Il est donc important de trouver des cibles thérapeutiques dans ce type de tumeurs.

Les GIST sans mutations de KIT ou PDGFRA ( dites GIST « Wild Type ») sont trouvées dans :
• des cas de neurofibromatoses de type NF1,
• les syndromes de Carney-Stratakis ,
• et dans les formes pédiatriques.

Toutefois, dans les formes sporadiques (c'est-à-dire en dehors de tout contexte de transmission héréditaire) et chez les adultes, 15% des GIST sont « Wild Type ».

L’objectif de nos recherches consiste à identifier les anomalies moléculaires propres à ces tumeurs afin de pouvoir définir une cible thérapeutique spécifique.

Récemment, plusieurs pistes ont vu le jour :

Ainsi, le gène codant pour le récepteur à l’IGF (facteur de croissance à l’insuline) a été trouvé amplifié dans une plus forte proportion dans les GIST wild type que dans les GIST mutés
(70% versus 28%) se traduisant par une plus forte expression de la protéine.

Une autre cible potentielle est le gène BRAF.
Ce gène est fréquemment muté dans les mélanomes, les cancers de la thyroïde et les carcinomes colorectaux.
98% des mutations de ce gène concernent le même nucléotide en position 1799 voyant le A remplacé par un T.
Cette mutation se traduit au niveau de la protéine par le remplacement d’une valine par un acide glutamique en position 600 (V600E). Une étude récente a montré que le gène BRAF était muté dans une faible proportion de GIST.
Ainsi, parmi 41 GIST « wild type » de sujets adultes, 3 étaient porteurs d’une mutation V600E du gène BRAF portant le taux de mutation à 7% chez l’adulte. Un cas de GIST pédiatrique était également porteur de cette mutation.
Cette altération est probablement une voie intéressante pour le traitement des GIST. D’ailleurs, plusieurs molécules ciblant le gène BRAF, ou plus précisément le gène BRAF muté, sont actuellement en phases clinique et pré-clinique, particulièrement dans le mélanome ce qui pourrait ouvrir des perspectives de traitement dans les GIST porteurs de la mutation BRAFV600E.

Des études moléculaires ont comparé les profils génomiques (altération du nombre de copies des gènes) des GIST « wild type » pédiatriques aux GIST mutées ainsi que les profils d’expression des gènes entre les GIST pediatriques et les GIST « wild type » de l’adulte.
Ainsi, les GIST pédiatriques auraient des particularités génétiques différentes des autres GIST suggérant peut-être un processus oncogénique différent des GIST mutés et des GIST « wild type » adultes.
Toutefois, aucune étude à ce jour n’a comparé les profils génomiques et d’expression des gènes des GIST « wild type » chez l’adulte aux GIST mutés.
Une étude moléculaire dans ce sens pourrait comparer l’expression des gènes dans ces tumeurs en fonction de leur statut mutationnel (mutés KIT ou PDGFRA versus non mutés), de la présence ou non de la mutation BRAF V600E, ou en fonction du niveau d’expression du gène IGFR1.

Ces tumeurs ne représentent que 15% des GIST de l’adulte et sont donc rares.
Ce type d’analyse moléculaire nécessite du matériel tumoral congelé permettant une bonne conservation des acides nucléiques. Un projet a été soumis au réseau Conticanet qui regroupe de nombreux laboratoires européens.
L’objectif est de recenser ces tumeurs (ce qui sera facilité par la mise en place d’une base « ConticaGIST » au sein du réseau Conticanet) puis de les centraliser sur un seul site afin d’en extraire les acides nucléiques (ADN et ARN) ainsi que les protéines.
Ce matériel pourra être mis à disposition des partenaires du réseau CONTICANET pour des études spécifiques aux GIST « wild type » de l’adulte.