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L'immunothérapie, peut-être un nouvel espoir dans le traitement des GIST

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Une étude clinique de phase I, combinant « Glivec®+Interleukine 2 » devrait s’ouvrir en juin 2007 à l’Institut Gustave Roussy (Villejuif).
L’objectif de cette étude, mise en place par l’équipe du Professeur Laurence Zitvogel, est d’évaluer l’efficacité de cette combinaison médicamenteuse dans le traitement de certains cancers, dont les GIST, mais aussi d’identifier la présence et l’action de cellules IKDC chez l’homme.

Les IKDC : des cellules tueuses

Les IKDC (Interferon Killer Dendritic Cells) sont des cellules du système immunitaire, naturellement fabriquées par l’organisme d’une souris, que l’on trouve dans la moelle osseuse, le foie, la rate et les ganglions et dont la particularité réside dans leur capacité à tuer les cellules cancéreuses.

Des essais réalisés sur des souris, ont permis à l’équipe du Pr. Zitvogel de mettre en évidence que, lorsqu’elles sont nombreuses et stimulées, les IKDC se dirigent spontanément vers les cellules tumorales et les réduisent à néant en quelques heures, grâce à l’interféron gamma et des systèmes de lyse complexe (perforine/granzyme, TRAIL) qu’elles sécrètent naturellement ou après stimulation.

En effet, les études menées jusqu’ici sur l’animal tendent à démontrer que cette sécrétion naturelle d’interféron gamma joue un rôle déterminant dans l’efficacité des IKDC. Premièrement, parce qu’elle permet d’éduquer d’autres cellules du système de défense immunitaire, les lymphocytes T, à reconnaître et atteindre les cellules malignes dans l’organisme. Deuxièmement, parce que l’interféron, de par sa fonction anti-angiogénique qui bloque le système d’alimentation de la tumeur, facilite le processus de mise à mort des cellules cancéreuses.

Une stimulation nécessaire

Malheureusement, les IKDC restent très rares dans l’organisme, c’est pourquoi leur action naturelle sur les tumeurs est extrêmement limitée. Partant de ce constat, les travaux du Pr. Zitvogel s’attachent donc à stimuler la production des IKDC afin d’ augmenter la sécrétion d’interféron gamma dans l’organisme et de rendre ainsi le système de défense immunitaire plus performant dans la lutte contre les cellules cancéreuses.

Pourquoi « Glivec + IL2 » ?

Les essais réalisés chez l’animal ont permis d’avancer l’hypothèse que la combinaison « Glivec + IL2 » contribuerait non seulement à multiplier la production d’IKDC par 4 mais aussi à booster leur activité au sein de l’organisme. L’Interleukine 2, traitement le plus couramment utilisé en immunothérapie, favoriserait la migration des cellules IKDC vers les sites tumoraux, tandis que le Glivec stimulerait la communication entre cellules dendritiques et lymphocytes, les « NK » ou « Natural Killer », les rendant capables de tuer naturellement des cellules cancéreuses .

En 2004, les chercheurs ont observé chez des patients GIST que l’activation des lymphocytes NK lors du traitement par Glivec était un facteur prédictif de réponse au Glivec et s’accompagnait d’une augmentation de la survie sans récidive sous Glivec. Environ 60% des patients sous Glivec présentent une activation des NK, indépendamment de leurs exons respectifs.

Les études menées in vitro ont permis de confirmer que le Glivec agissait au niveau des cellules dendritiques murines ou humaines pour faciliter leur capacité à activer les lymphocytes NK : ainsi

*Sans Glivec : Une cellule dendritique n’active pas les NK.

*Avec Glivec : Une cellule dendritique active 10 NK.

Réguler la production de T.reg

40% des patients GIST présentent un déficit d’activation des NK sous Glivec.

Les études révèlent que ces derniers ont une surproduction inexpliquée de cellules « T. reg ».
Les lymphocytes Treg sont les alliés de la tumeur contre l’action anti-tumorale du système immunitaire. Ce sont des lymphocytes CD4+CD25+FoxP3+ qui sont naturellement produits pour éviter les phénomènes d’auto-destruction du tissu sain. Ils représentent moins de 5% des lymphocytes T CD4+ circulants mais peuvent s’amplifier dramatiquement lors de la croissance tumorale au site de la tumeur et dans les ganglions drainants cette tumeur.

Les Treg sont capables d’inhiber les autres lymphocytes et les NK et donc vont concourir à la croissance tumorale. Leur neutralisation est nécessaire pour endiguer la tumeur et peut être obtenue par des faibles doses de cyclophosphamide (papier publié par l’équipe, cf Ghiringheili et al CII 2007).

La diminution du nombre de T.reg est rendue possible grâce à la prescription, en faible dosage, d’un pré-traitement de « cyclophosphamide » dont l’action sur l’angiogénèse et la progression tumorale a pu être démontrée chez des patients non GIST, lors d’une étude menée en 2006.

A ce jour, aucun élément ne permet d’établir un lien direct entre la surproduction de cellules T. reg et les statuts mutationnels des gènes KIT et/ou PDGFRa.
On sait juste que ce nombre anormalement élevé de T.reg bloque l’activation des NK et favorise ainsi la progression tumorale.

Dès lors, la stratégie thérapeutique mise au point par l’équipe du Pr. Zitvogel veille à diminuer préalablement l’activité des T. reg pour ensuite tenter de doper l’activation des NK et contraindre le système immunitaire à répondre objectivement au Glivec.

Ainsi, l’étude « Glivec + IL2 » qui s’ouvrira prochainement en France, à l’institut Gustave Roussy, est porteuse d’un véritable espoir car si l’hypothèse de l’existence des IKDC chez l’homme se confirme, on assistera alors à une véritable révolution de la prise en charge thérapeutique de milliers de malades touchés par des cancers longtemps considérés comme non maîtrisables…

L'immunothérapie, peut-être un nouveau chemin à suivre...