Votez pour le projet de l'année 2013

C'est avec un peu de retard cette année que les centres impliqués dans la recherche sur les GIST ont répondu à notre appel à projets annuel lancé en mai dernier. Dès lors, afin de ne pas perdre davantage de temps avec la procédure de sélection habituelle, nous vous proposons d'innover en vous invitant à sélectionner le projet 2013 vers lequel l'A.F.P.G. réorientera les dons perçus sur l'année civile, jusqu'à hauteur de 15000 euros.

Lisez bien attentivement le résumé des projets présentés ci-dessous puis, cliquez sur le lien en fin d'article afin de sélectionner celui qui aura votre préférence...

Cette année, 3 projets de recherche nous ont finalement été soumis.

Afin de ne pas influencer les votes, le nom des médecins/chercheurs ainsi que celui des centres porteurs des projets ne seront pas dévoilés, seul le nom du lauréat sera annoncé à l'issue du scrutin.

Vous avez jusqu'à dimanche 22 septembre 2013, minuit pour voter : à vos clics !

PROJET N°1 : "SOVAGIST" : CARACTERISATION PHENOTYPIQUE ET GENOTYPIQUE DES GIST SANS MUTATION DES GENES KIT/ PDGFRA (GIST "SAUVAGES" ou "WILD TYPE").

• Résumé :

Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GISTs) sont les tumeurs mésenchymateuses les plus fréquentes du tube digestif. Notre compréhension de la biologie de ces tumeurs a progressé de façon significative depuis les travaux de Hirota et al. en 1998 qui ont révélé la présence d’une mutation du gène KIT dans la pathogenèse des GISTs, mais également le travail d’Heinrich et al., en 2003 qui a permis la découverte des mutations activatrices dans le gène PDGFRA. Dans 85% des GISTs pédiatriques et 15% des GISTs adultes aucune de ces deux mutations n’est retrouvée (8). Ces GISTs dits “sauvages” ressemblent cliniquement aux GISTs mutés pour KIT ou PDGFRA.

Des travaux récents ont révélé que les GISTs sauvages formaient un groupe hétérogène de tumeurs et pouvaient afficher d’autres mutations oncogéniques. Cliniquement, il s’agit le plus souvent de patients jeunes et de GISTs de localisation gastrique ou grêlique. La plupart sont associées à des syndromes héréditaires, comme la neurofibromatose de type 1 et le syndrome de Carney Stratakis. Les GISTs sauvages ont ainsi un pronostic qui leur est propre. Ainsi, les GISTs sauvages localisés seraient de pronostic intermédiaire, entre celui des GISTs avec mutation de l’exon 11 de KIT pronostic favorable) et des GISTs avec mutation de l’exon 9 (pronostic moins favorable). Par ailleurs, l’absence de mutation de KIT/PDGFRA est un facteur prédictif de résistance relative à l’Imatinib et de réponse au Sunitinib.

L’absence de mutation de KIT/PDGFRA s’avère être un facteur prédictif de résistance relative à l’Imatinib et de réponse au Sunitinib. Mieux comprendre l’histoire naturelle des GISTs sauvages via un génotypage et une étude phénotypique plus complète peut donc représenter un enjeu pour la prise en charge thérapeutique médicamenteuse de ces affections tumorales.

Différentes mutations oncogéniques ont ainsi pu être retrouvées dans des GIST "sauvages", en particulier celles impliquant les gènes NF1, BRAF, RAS ou les SDH. Bien que plusieurs anomalies génétiques propres aient été identifiées, le rôle exact de celles-ci dans la pathogénèse et le développement de ce sous-groupe n'est pas encore défini. Cette étude exploratoire devrait permettre d'étudier la part respective de plusieurs anomalies génétiques potentielles dans l'histoire naturelle des GIST "sauvages", de potentiellement jeter les bases de nouvelles pistes thérapeutiques chez cette population de patients porteurs de tumeurs peu sensibles à l'imatinib.

• Objectif principal :

Mieux comprendre les mécanismes des GIST sans mutation des gènes KIT/PDGFRA par :

- une étude phénotypique (clinique et anatomopathologique)

- une étude génotypique complémentaire originale  
          * Recherche mutation Kras, Braf, SDH-A, B, -C, -D         
          * Analyse de SDHA, SDHB en immuno-histochimie

d'une série de patients porteurs de GIST "sauvages" pris en charge entre mai 2005 et janvier 2013 dans une région de France donnée, et dont le génotypage pour KIT/PDGFRA a été effectué par la plateforme de biologie moléculaire du CHRU de la région en question.

• Budget manquant : 23000 euros

• Le "+" du projet : Il existe peu d'études sur les GIST "sauvages".
• Le "-" du projet : Projet d'envergure "régionale" uniquement.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

PROJET N°2 : ANALYSE DU POLYMORPHISME M541L DE L’EXON 10 DE KIT ET DE SON IMPACT CLINIQUE POTENTIEL.

• Résumé :

Dans ses précédents travaux de recherche réalisés au cours de l’année 2012-13, cette équipe s'est intéressée au polymorphisme M541L de l’exon 10 de KIT (KIT^M541). KIT^M541L a été décrit dans plusieurs maladies (notamment dans la Leucémie Myéloïde Chronique, avec Inokuchi et al. évoquant un caractère de mauvais pronostic de ce polymorphisme), mais qui n'avait jamais été exploré dans les GIST.

Dans leur série rétrospective de 92 patients atteints de GIST, la présence de ce polymorphisme était associée, de façon statistiquement significative, à un plus haut risque de métastases et une survie sans rechute métastatique à 5 ans plus faible. Ces données cliniques pourraient être la traduction, au niveau fonctionnel, d’une prolifération cellulaire accrue, en rapport à une « sur » activation de KIT.

D’après  leurs résultats, KIT^M541L serait un facteur de mauvais pronostic dans les GIST. Sa recherche pourrait donc s’avérer utile en pratique quotidienne, avec la possibilité d’affiner l’évaluation du risque de récidive métastatique. A terme, la détection de KIT^M541L pourrait alors être un élément important dans la décision thérapeutique.

• Objectif principal :

- Confirmer nos résultats par une autre série de GIST (critères REMARK : « REporting recommendations for tumour MARKer prognostic studies ») avant de conclure définitivement au caractère pronostique de KIT^M541L.

- Etudier sur le plan fonctionnel ce polymorphisme (activation des voies de signalisation en aval ?) en cultivant des lignées cellulaires de GIST transfectées par le variant M541L

- Etudier le lien entre KIT^M541L et sensibilité à l’imatinib (marqueur prédictif de réponse à l’imatinib ?)

• Budget manquant : 15000 euros

• Le "+" du projet : Financement des travaux d'un jeune médecin chercheur.
• Le "-" du projet : Exploration très préliminaire.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

PROJET N°3 : EVALUATION DE L'EFFICACITE D'UN TRAITEMENT ADJUVANT CHEZ LES PERSONNES PORTEUSES D'UN GIST INTERMEDIAIRE PRESENTANT UN INDEX GENOMIQUE DE MAUVAIS PRONOSTIC. Etude prospective, multicentrique, randomisée.

• Résumé :

A l'issue de l'étude ACOSOG Z9001, l'imatinib a reçu l'AMM Européenne pour le traitement en situation adjuvante des patients GIST présentant un risque élevé de rechute, selon les classifications respectives de Miettinen et de Joensuu. Un peu plus tard, l'étude SSG XVIII / AI a démontré la nécessité de revoir les recommandations de l'ESMO (European Society for Medical Oncology) relatives à la durée optimale de traitement, actuellement évaluée à 3 ans. Les patients à faible risque de récidive ne devraient pas recevoir de traitement adjuvant par imatinib et les recommandations concernant l'indication d'un traitement adjuvant chez les patients présentant un GIST à risque intermédiaire de rechute ne peuvent être définies à partir des données de la littérature. Aussi, la mise à disposition de marqueurs moléculaires pronostiques dans ce groupe de patients dits "à risque intermédiaire" faciliterait l'identification des répondeurs à l'imatinib et éviterait non seulement de "surtraiter" des patients qui n'en auraient pas besoin mais aussi de "sous-traiter" des patients qui pourraient tirer un bénéfice d'un traitement adjuvant par imatinib.

Récemment, une équipe française a démontré que l'Index Génomique - IG = A ² / C, où A représente le nombre total d'altérations (gains ou pertes) et C le nombre de chromosomes impliqués dans ces altérations  au sein des puces à ADN (CGH array) - pouvait avoir une valeur pronostique dans les GIST, particulièrement dans les GIST à risque intermédiaire de rechute. Un travail plus récent du même auteur sur 100 cases de GISTs à risque intermédiaire selon la classification de Miettinem a permis d'identifier deux groupes pronostiques différents à partir de cet index génomique. Le taux de rechute métastatique à 2 ans était de 30.6% dans le groupe avec un index génomique supérieur à 10 versus 5.4% dans le groupe avec un index génomique inférieur à 10 (manuscript under preparation). Ainsi, il semble légitime de mettre en place une étude randomisée afin d'étudier l'efficacité d'un traitement par imatinib chez une population de patient GIST à risque intermédiaire de rechure combiné à un index génomique élevé.

• Objectif principal :

Evaluer l'efficacité d'un traitement adjuvant par imatinib sur la survie sans métastase à 2 ans chez les patients atteints de GIST à risque intermédiaire de rechute, associé à un index génomique élevé défini par CGH Array.

L'étude comprendra deux bras de randomisation :

1. Bras standard : surveillance médicale
2. Bras expérimental : prescription adjuvante d'imatinib

• Budget manquant : 370 000 euros

• Le "+" du projet : Volonté de mieux appréhender la nécessité d'un traitement adjuvant.
• Le "-" du projet : Le budget colossal nécessaire à sa mise en oeuvre.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

LES VOTES SONT ACTUELLEMENT CLOS. MERCI DE VOTRE PARTICIPATION.

Résultat des votes : Lundi 23 septembre 2013, minuit.